Grossières et non exemptes d'effets secondaires. Ainsi pourraient parfois se résumer les armes traditionnelles anticancer que sont la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. Mais la relève arrive. À la fois plus précis en termes de quantités de médicaments administrés et de ciblage des cellules, de nouveaux traitements développés dans les labos du CNRS laissent entrevoir à plus ou moins long terme des suivis thérapeutiques adaptés aux patients et au type de cancer concerné.
Mieux traiter le cancer, c'est d'abord mieux le diagnostiquer. Or le scanner à rayons X, l'outil principal de diagnostic, exige un minimum de contraste de densité entre les tissus sains et tumoraux. Chez certaines femmes et pour certains cancers, ce seuil n'est pas atteint, rendant les images obtenues difficilement lisibles pour le radiologue. Dans le cas du cancer du sein, un nouveau type d'échographe, développé par Mathias Fink et son équipe de l'Institut Langevin « ondes et images »¹, devrait améliorer nettement le diagnostic et le dépistage précoce des tumeurs.
Cet appareil est le premier échographe à observer la propagation d'ondes ignorées jusqu'à présent par les appareils : les ondes de cisaillement². Pour réaliser cet exploit, l'appareil envoie d'abord des ultrasons dans la région d'intérêt, où ceux-ci créent un micro-séisme qui déclenche l'émission d'ondes de cisaillement. Un processeur dit à retournement temporel analyse ensuite ces ondes et dresse à partir d'elles une carte quantitative, précise au millimètre près, de l'élasticité des tissus. Or cette dernière n'est ni plus ni moins ce que cherchent à mesurer les médecins lorsqu'ils établissent un diagnostic en palpant le sein.
« Quand on marie cette image d'élasticité avec l'échographie standard, nous obtenons quatre-vingt-dix-neuf pour cent de spécificité dans la détection des tumeurs du sein », se réjouit Mathias Fink. Autrement dit, la méthode ne donne presque jamais de faux positifs. Seule l'IRM est capable de rivaliser avec une telle précision, mais pour un coût d'équipement nettement supérieur. C'est la société Supersonic Imagine, spécialement créée pour l'occasion et dont le CNRS est actionnaire, qui commercialise l'échographe multi-ondes à retournement temporel³. En moins d'un an, vingt-cinq appareils ont déjà été livrés dans le monde, et autant ont été commandés. L'autorisation de mise sur le marché américain, accordée en août, devrait accélérer le déploiement de l'instrument. En attendant, Supersonic Imagine travaille sur l'application du principe à d'autres régions du corps.


Une protéine oracle
Mais pour établir un diagnostic complet de la tumeur et planifier le traitement adéquat, localiser les cellules cancéreuses ne suffit pas dans tous les cas. Car des tumeurs a priori similaires peuvent évoluer différemment d'un individu à un autre. Avec le résultat qu'une chimiothérapie légère puisse se révéler insuffisante en cours de traitement, ou, au contraire, qu'un patient subisse les désagréments d'une chimiothérapie lourde quand un traitement superficiel aurait suffi. Les travaux menés en ce moment par Geneviève Almouzni, chercheuse au laboratoire « Dynamique nucléaire et plasticité du génome »⁴, laissent espérer dans un avenir proche une meilleure prédiction du développement du cancer, au moins celui du sein.
Au départ de ces travaux, il y a une observation faite dans le laboratoire de Geneviève Almouzni sur des échantillons de la banque de tissus de l'Institut Curie : la protéine HP1alpha, ordinairement présente dans les cellules, est surreprésentée dans les cellules tumorales. Les échantillons avaient été prélevés en 1995 sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, permettant des études futures de leurs tissus. Toutes les femmes qui ont développé par la suite des métastases se sont révélées posséder, sous l'œil du microscope de Geneviève Almouzni, un fort taux de HP1alpha dans les cellules du sein.
Il existe donc un parallèle entre l'expression de cette protéine et l'évolution du cancer. Tourné d'une autre manière, la concentration en HP1alpha des cellules pourrait servir d'indice pour prédire l'apparition de métastases. « Cela va permettre de guider les médecins, qui sont en attente de meilleurs outils de diagnostic, s'enthousiasme Geneviève Almouzni. C'est un message d'espoir, même si nous devons d'abord affiner nos conclusions ». Une demande de brevet est en cours, pour des applications thérapeutiques pas attendues avant plusieurs années.
Si un traitement mieux adapté à l'évolution de la maladie permettra de réduire les effets secondaires de la chimiothérapie, il n'éliminera pas totalement la chute des cheveux, nausées et autre fatigue. Et pour cause : la chimiothérapie, le traitement des cancers avec des molécules médicamenteuses, frappe sans discernement le corps tout entier, cellules tumorales comme cellules saines. D'où l'intérêt de la découverte de l'équipe d'Ara Hovanessian, du laboratoire « Régulation de la transcription et maladies génétiques » du CNRS, qui a mis au jour une voie chimique pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, via une protéine membranaire des cellules tumorales, la nucléoline.
Protéine non pathologique, la nucléoline joue un rôle dans la croissance des tissus. Présente en faible quantité sur les cellules saines, elle est fortement exprimée à la fois sur les cellules en multiplication rapide comme les cellules cancéreuses, et sur les cellules des vaisseaux sanguins accompagnant les tumeurs. En bloquant l'action de cette protéine, on pourrait stopper spécifiquement le développement des cellules tumorales et sanguines. Une stratégie qu'Ara Hovanessian a mise en œuvre avec succès, avec l'aide de deux autres équipes du CNRS⁵, sur des souris greffées avec des tumeurs humaines.
Les chercheurs ont d'abord conçu et synthétisé des molécules capables de se lier aux nucléolines et de les rendre non fonctionnelles, puis les ont administrées aux rongeurs : l'avancée du cancer a été stoppée net dans les régions cancéreuses. Mieux, dans le cas de cellules leucémiques, les molécules ont entraîné la mort pure et simple des tumeurs (générant une mort programmée similaire à l'apoptose) ! Cerise sur le gâteau : non toxiques, ces molécules baptisées HB-19 n'ont entraîné aucun effet secondaire. La société ImmuPharma⁶ devrait lancer des essais cliniques courant 2010 afin de tester l'efficacité de ces substances chez l'humain.


Décupler l'effet des médicaments
Luis Mir, biologiste au CNRS, au sein de l'unité « Vectorologie et transfert de gènes⁷ » à Villejuif, est l'inventeur d'une autre méthode de chimiothérapie ciblant spécifiquement les tumeurs : l'électrochimiothérapie. Déjà utilisée en routine dans certains hôpitaux, l'électrochimiothérapie exploite les propriétés électriques des membranes cellulaires. En appliquant un champ électrique sur une cellule, on écarte les mailles de sa membrane, favorisant ainsi la pénétration des substances médicamenteuses dissoutes dans le liquide extracellulaire.
L'effet est spectaculaire. Luis Mir a démontré qu'en approchant une électrode d'une tumeur, l'efficacité d'un médicament anticancéreux classique (la bléomycine) pouvait être multiplié par mille ! Lors d'essais cliniques à l'Institut Gustave-Roussy puis dans d'autres centres européens, l'électrochimiothérapie a fait régresser totalement près de 75 % des tumeurs traitées en une seule séance. Démultipliant l'effet des substances actives, la technique garantit un effet thérapeutique même avec de faibles concentrations médicamenteuses. Elle réduit donc les risques de dégâts collatéraux de la chimiothérapie. De fait, les essais cliniques ont été menés sans effets secondaires pour les malades.
Environ une quarantaine de centres de traitement du cancer en Europe emploient aujourd'hui l'électrochimiothérapie. Pour l'instant, en raison de la nécessité d'approcher l'électrode des tumeurs, « la méthode est réservée au traitement de tumeurs superficielles et accessibles (les métastases cutanées et sous-cutanées), confie Lluis Mir. Mais la recherche technologique et clinique est portée sur le développement d'électrodes plus sophistiquées permettant d'atteindre des tumeurs profondes. »
Autre méthode, la photochimiothérapie qui utilise cette fois la lumière pour cibler les cellules tumorales. La technique fonctionne sur ce principe : on vient activer par des rayons lumineux une substance médicamenteuse inoculée dans la zone cancéreuse, qui d'inoffensive devient toxique. La substance n'est pas ingérée comme en chimiothérapie standard, mais appliquée dans la région tumorale sous forme liquide ou de pommade.
Utilisant la lumière, cette méthode a pour terrain d'élection le traitement des cancers externes, en dermatologie. Mais l'emploi de fibres optiques endoscopiques permet également d'acheminer le faisceau lumineux dans un organe interne. « Son usage pour le traitement du cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires) augmente la durée de survie de plus d'un an, tout en améliorant le confort des malades », assure Marie-Ange d'Hallewin, chercheuse au Centre de recherche en automatique de Nancy (Cran) ⁸. Si la photochimiothérapie est d'emploi facile en dermatologie puisqu'une lampe à ultraviolets suffit, en revanche, le coût du laser et une certaine complexité dans la dosimétrie limitent encore la technique, pour les opérations endoscopiques, à quelques centres hospitaliers. Ce qui n'empêche pas le Cran de continuer à défricher cette voie d'avenir. Ses chercheurs ont notamment démontré qu'après une chirurgie de la vessie par endoscopie, une session de photochimiothérapie était bénéfique. Elle limite en effet le développement de cellules tumorales libérées lors de l'opération et réduit ainsi le risque de récidive.

Des leurres pour cellules
Parallèlement aux recherches sur la chimiothérapie, les méthodes physiques de destruction de cellule font l'objet de recherches. En ligne de mire notamment : la radiothérapie, qui soigne par irradiation de rayons X, une technique très utilisée, efficace mais encore perfectible. Une séance de radiothérapie ne détruit en effet seulement que 30 à 50 pour cent des cellules cancéreuses. Un manque de réussite qui allonge la durée du traitement et donc amplifie les effets secondaires. Comment rendre la radiothérapie plus efficace ? Grâce à l'emploi de molécules leurres, propose l'équipe de Marie Dutreix, de l'unité « Génotoxicologie et cycle cellulaire⁹ ».
Testées sur des animaux, ces molécules ont hissé le rendement de la radiothérapie jusqu'à des valeurs comprises entre 75 et 100 pour cent !
Mais comment des molécules peuvent-elles agir de concert avec les rayonnements de la radiothérapie ? Les molécules leurres, ou Dbait dans le jargon des biologistes, sont en fait des fragments d'ADN recréés artificiellement. Une fois injectées dans une cellule tumorale, elles donnent l'illusion à celle-ci que son matériel génétique est en train d'être endommagé. La cellule enclenche alors des mécanismes de réparation, mécanismes qui sont ensuite à nouveau sollicités lorsqu'entre en jeu la radiothérapie dont la fonction est de casser les brins d'ADN avec les rayons X. Au final, la cellule se croit être la cible d'une attaque généralisée et s'autodétruit via le suicide cellulaire, l'apoptose.
Les molécules Dbait seront testées pour les examens précliniques réglementaires au début de l'année 2010 et les premiers essais cliniques associant radiothérapie et Dbait devraient débuter en fin d'année 2010 sur des patients atteints de métastases locales cutanées. Bonne nouvelle : « Nous avons recherché en vain des tumeurs qui présenteraient une résistance à ce traitement combiné : à ce jour toutes les tumeurs greffées sur des souris et sur lesquelles nous l'avons testé répondent au double traitement », révèle Marie Dutreix.
Autre point d'amélioration de la radiothérapie, la précision. En effet, les fougueux rayons X ne s'arrêtent pas au niveau de la tumeur, mais continuent de cheminer et s'en vont détruire des cellules saines aux alentours. Pour soigner les tumeurs sensibles, comme celles des yeux ou du cerveau, biologistes et physiciens ont mis au point une technique alternative : la protonthérapie. Sur le papier, la technique est idéale : elle consiste à remplacer les rayons X par un flux de protons. Côté précision, les médecins passent du tromblon au fusil à lunettes. En outre, les faisceaux de protons déposent leur énergie principalement en fin de course et n'abiment donc pas les tissus traversés.
Seul hic : la fabrication d'un flux de protons demande l'installation d'un coûteux et encombrant accélérateur de particules dans l'hôpital. D'où l'existence aujourd'hui de seulement quatre centres de protonthérapie en France, dont un en construction à Lyon. La méthode explorée par Julien Fuchs et ses collègues du Laboratoire pour l'utilisation des lasers intenses (Luli)¹⁰, pourrait permettre de démocratiser la protonthérapie. Elle repose sur un phénomène découvert en 2000 : en traversant une très fine feuille de métal, une impulsion laser brève et intense arrache des protons de la face arrière du métal. En focalisant les protons créés, on parviendrait à construire une usine à protons de taille modeste.
Il faudra toutefois être patient avant de croiser dans un hôpital un appareil basé sur ce principe. « Les lasers à haut taux de répétition et forte puissance sont encore à un stade de balbutiement, explique Julien Fuchs. Nous avons comme projet de réaliser un laser d'énergie de quelques dizaines de joules. C'est un premier stade, mais ce sera sans doute encore insuffisant pour les applications en protonthérapie. »
Devant l'ensemble des avancées fondamentales ou techniques dans le traitement du cancer qui se profilent, une chose est sûre : l'arsenal thérapeutique du médecin oncologue va considérablement s'étoffer dans la prochaine décennie.

Xavier Müller

Objectif séquençage En 2008, onze pays (Canada, États-Unis, Australie, Allemagne, France, Grande-Bretagne, Espagne, Japon, Inde, Chine et Singapour) ont donné naissance au Consortium international sur le génome des cancers (ICGC). L'objectif ? Mieux comprendre les altérations génétiques subies par les cellules tumorales. Une liste de 50 cancers répandus ou présentant un intérêt clinique a été dressée. Le consortium s'est engagé à réaliser le séquençage de ces types tumoraux. Comprendre en quoi le matériel génétique d'une cellule tumorale diffère de celui d'une cellule saine devrait fournir des pistes pour élaborer de nouveaux outils de diagnostics, ainsi que des voies thérapeutiques inédites. En France, une douzaine de centres hospitaliers et de laboratoires – impliquant des chercheurs du CNRS – participent au projet. Les résultats devraient être publiés dans cinq ou six ans. X. M.