Les dernières découvertes ne font que le confirmer : le cerveau humain est une incroyable machinerie dont nous mettrons très longtemps à comprendre tous les rouages. Et qui parfois vient à s'enrayer… avec à la clef de graves conséquences pour les personnes touchées. Alors, pour trouver des moyens de « réparer » le cerveau, les chercheurs ne négligent aucune piste : protéines réparatrices, greffes de neurones, nouveaux médicaments, électrostimulation thérapeutique de zones cérébrales, amélioration du diagnostic… Et certains résultats obtenus dans les laboratoires du CNRS sont plus que prometteurs. Illustrations avec de récentes découvertes de taille.

Les promesses des protéines
C'est une vraie prouesse qu'a réalisée l'an dernier l'équipe de Rachel Sherrard, du Laboratoire francilien « Neurobiologie des processus adaptatifs »¹, sur un rat présentant une lésion du cervelet qui perturbait le contrôle de ses mouvements : en y injectant une protéine cérébrale de la famille des neurotrophines, nommée BDNF, de nouvelles connexions neuronales se sont créées dans la zone dégradée, en petit nombre mais de manière bien ciblée. Mieux, elles ont engendré la restauration des fonctions contrôlant le mouvement synchronisé et la navigation dans l'espace ! Toutefois, un problème majeur subsiste : cette protéine est incapable de passer de la circulation sanguine au cerveau. Donc impossible de l'administrer sans ouvrir la boîte crânienne… « Les recherches s'orientent donc vers la mise au point de molécules injectables dans le sang ou sous la peau, capables de faire pénétrer le BDNF dans le cerveau ou mimant son action », indique la chercheuse. Selon elle, ce résultat représente un réel espoir, notamment pour le traitement des traumatismes crâniens, de la maladie de Huntington et des accidents vasculaires cérébraux. Autrement dit, dans les cas où la partie du cerveau abîmée n'est pas trop étendue et reste circonscrite aux zones où le BDNF peut agir.

Mais d'autres protéines attirent l'attention des scientifiques, comme l'indiquent les travaux publiés en août dernier par le laboratoire parisien « Développement et évolution du système nerveux »², menés avec des équipes américaine et japonaise. Leur découverte ? La capture de l'homéoprotéine Otx2 par certaines cellules du cortex binoculaire de souris provoque leur maturation. Or cette dernière est à l'origine de l'ouverture, puis de la fermeture vingt jours plus tard, de la période de plasticité cérébrale où se créent les connexions neuronales nécessaires à la vision. « Des problèmes liés au transfert d'Otx2 entre ces cellules pourraient donc être à l'origine de la baisse irréversible de l'acuité visuelle que l'on peut observer à la suite d'un fonctionnement anormal des yeux chez l'enfant, durant la période de plasticité visuelle (de 0 à 5 ans) », suggère le directeur du laboratoire, Alain Prochiantz. Rouvrir cette période de plasticité visuelle chez l'adulte, mais aussi les périodes correspondant aux fonctions affectées dans d'autres pathologies, ne paraît donc plus irréaliste ! En attendant, d'autres pistes « protéiques » sont à l'étude. « L'avenir sera peut-être à leur combinaison au sein de cocktails thérapeutiques », prévoit Rachel Sherrard.

Greffer des neurones
Autre stratégie prometteuse : la greffe de cellules nerveuses dans le cerveau. À l'Institut de physiologie et biologie cellulaires de Poitiers³, l'équipe de Mohamed Jaber a réalisé un exploit en septembre 2007 en transplantant avec succès des neurones embryonnaires dans le cortex moteur lésé de souris adultes. En effet, ces neurones ont établi les contacts adéquats avec les neurones des souris receveuses et ont même développé des fibres nerveuses jusqu'à la moelle épinière. Des travaux qui font tomber le dogme en vigueur depuis les premières tentatives de greffes – il y a une trentaine d'années –, selon lequel le cerveau adulte ne permet pas le développement des neurones transplantés. Plus important, ils ouvrent de nouvelles stratégies pour reconstruire des voies nerveuses centrales endommagées et traiter certaines maladies neurodégénératives telles celles d'Huntington et de Parkinson, dans lesquelles les zones en souffrance sont assez restreintes. « Nous travaillons actuellement à la greffe de neurones dans la région lésée par la maladie de Parkinson où se trouvent les corps cellulaires des neurones déficients, annonce le spécialiste. Toutes les tentatives précédentes avaient été réalisées dans le striatum, une autre région cérébrale dans laquelle aboutissent les terminaisons nerveuses de ces neurones. »

L'objectif est aussi de mettre au point des techniques pour différencier des cellules souches en divers types de neurones embryonnaires transplantables, puisque les neurones sont très différents en fonction de la région du cerveau où ils évoluent. L'équipe de Mohamed Jaber, avec une équipe belge, vient aussi d'effectuer un pas de plus dans ce domaine. Elle a en effet réussi à transplanter avec le même succès des neurones spécifiques du cortex cérébral créés par l'équipe bruxelloise à partir de cellules souches. Reste à savoir si ces résultats obtenus sur la souris sont extrapolables à l'homme, dont les fibres nerveuses des neurones sont bien plus longues…

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© S. Hunot, V. Brochard / CNRS-UPMC-INSERM CRicm

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Chez la souris parkinsonienne, les chercheurs ont observé que des lymphocytes (vert) traversent les parois des vaisseaux sanguins (rouge) pour pénétrer dans le tissu cérébral et participent à la mort des neurones à dopamine.

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Médicaments du futur
À côté de ces nouvelles techniques spectaculaires, les chercheurs continuent d'explorer une voie plus classique, celle de la pharmacologie. Prenons le cas de la maladie de Parkinson. Si la cause de cette pathologie reste encore mal connue, les chercheurs avancent sur la compréhension du mécanisme provoquant la mort lente et progressive des neurones à dopamine (un neurotransmetteur). Une dégénérescence à l'origine des raideurs, des tremblements et du ralentissement moteur qui touchent les malades.
À Paris, le Centre de recherche de l'institut du cerveau et de la moelle épinière⁴ a révélé qu'une molécule transportant le fer jusqu'à certaines cellules nerveuses est présente en plus grande quantité chez les rongeurs parkinsoniens, provoquant les symptômes de la maladie. « L'idée serait de tester des molécules diminuant la production de ce transporteur dans le cerveau ou le bloquant partiellement… mais pas totalement, car les neurones à dopamine atteints dans la maladie ont besoin de fer », résume Étienne Hirsch, à l'origine de l'étude. Des travaux qui pourraient aussi profiter au traitement de l'ischémie cérébrale, destruction du tissu cérébral due à une rupture d'un vaisseau sanguin, dans laquelle des excès ferreux sont également en jeu.
Mais sur la maladie de Parkinson, le chercheur n'a pas dit son dernier mot ! En janvier, il publiait, avec son collègue Stéphane Hunot, une étude révélant la présence en grand nombre de globules blancs, des lymphocytes T CD4+, dans le cerveau de parkinsoniens décédés et autopsiés. Un constat étonnant quand on sait que ces cellules immunitaires ne passent qu'en quantité infinitésimale de la circulation sanguine au cerveau chez les sujets sains. Afin de découvrir le rôle de cette surpopulation lymphocytaire, ils ont recouru à des souris parkinsoniennes. Et là, résultat sans appel : les T CD4+ infiltrés en grand nombre dans le cerveau des rongeurs malades tuent leurs neurones à dopamine et provoquent une inflammation de certaines cellules environnantes ! Puis, en étudiant des souris parkinsoniennes modifiées pour être dépourvues de ces lymphocytes, ils ont observé une amélioration très nette de la maladie par rapport à des souris parkinsoniennes de référence. « Il s'agit à présent d'identifier des molécules capables de bloquer la liaison entre ces lymphocytes et les récepteurs cérébraux que nous avons identifiés », dit Étienne Hirsch.

Les recherches en pharmacologie sont également très actives pour la maladie d'Alzheimer. Si sa cause reste à élucider, on sait qu'elle se caractérise par l'apparition de plaques dites « amyloïdes » à l'extérieur des neurones, et d'enchevêtrements de neurofibrilles en leur sein. Mémoire, jugement, langage… sont fortement affectés. C'est pourquoi les traitements actuels de ces symptômes ciblent l'acétylcholinestérase, une enzyme essentielle à la transmission du signal nerveux, en charge de ces fonctions cognitives. Avec une équipe israélienne, Martin Weik et ses collègues grenoblois de l'Institut de biologie structurale Jean-Pierre Ebel⁵ ont réussi à observer en pleine action cette acétylcholinestérase en août 2008. « Cette étude nous a permis de déterminer les différentes formes prises par cette enzyme, une indication précieuse pour la mise au point de molécules thérapeutiques plus efficaces, car le fonctionnement de l'enzyme dépend de sa forme », explique-t-il. Son équipe travaille ainsi avec un laboratoire italien créant des molécules dites « bifonctionnelles » qui pourraient agir à la fois sur les symptômes de la maladie et sur la formation des plaques amyloïdes. Des résultats complétés en ce début 2009 par une découverte majeure : celle d'une molécule dont l'injection à des souris malades par une équipe franco-américaine impliquant le laboratoire « Apoptose, cancer et développement »⁶ a conduit à une perte des plaques amyloïdes et à un rétablissement des capacités cognitives perdues⁷ !

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© CEA

Des chercheurs ont réussi à observer l'acétylcholinestérase en pleine action. Cette enzyme (modélisée par les bâtonnets bleus) est une cible pour lutter contre la maladie d'Alzheimer.

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Limiter les effets secondaires
Revenons à la maladie de Parkinson, l'une des cibles des recherches menées pour soigner le cerveau. Qui dit médicament, dit souvent effets secondaires… deux mots trop bien connus des malades qui suivent le traitement actuellement le plus efficace pour lutter contre les syndromes moteurs parkinsoniens : la L-Dopa. Elle provoque en effet des mouvements incontrôlés très handicapants nommées « dyskinésies ». Au laboratoire « Mouvement, adaptation, cognition » de Bordeaux⁸, Erwan Bézard a récemment piloté une étude sur des primates. Elle a révélé que la L-Dopa peut induire des modifications irréversibles dans leur machinerie protéique cérébrale, dès sa toute première administration ! Mais tous les individus ne sont pas touchés : après quatre à cinq mois de traitement, seule une partie des animaux de laboratoire développent ces effets secondaires. Les chercheurs sont parvenus à identifier des protéines spécifiques à ces singes. « Par thérapie génique, nous essayons maintenant de diminuer la production de certaines de ces protéines identifiées chez les primates dyskinétiques, dit-il. L'autre voie serait de développer des molécules pharmaceutiques jouant sur l'activité de ces protéines. »

Électrostimulation
Si ces troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson évoquent un ralentissement du signal nerveux cérébral, une découverte à contre-courant a été obtenue en juillet dernier par des chercheurs du même laboratoire. À l'aide d'une technique d'enregistrement simultané de plusieurs structures du cerveau, Thomas Boraud et ses collègues ont mesuré un signal plus rapide chez des rats parkinsoniens que chez les rats témoins ! « La mort progressive des neurones produisant la dopamine ne permet plus à cette dernière de filtrer l'information : c'est selon nous ce qui provoquerait l'accélération du signal », précise le chercheur. L'enjeu est maintenant de déterminer la nature des informations traitées par la dopamine et si cela peut être amélioré par des substances pharmacologiques ou par la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette technique, qui consiste à implanter deux électrodes dans le cerveau puis à les relier à un stimulateur placé sous la peau, est utilisée depuis plusieurs années pour traiter les parkinsoniens. L'équipe de Thomas Boraud s'active aussi sur ce front en essayant d'identifier des signaux musculaires ou cérébraux fiables qui indiqueraient à l'appareil s'il faut déclencher la stimulation ou la moduler. Cela éviterait les opérations à répétition pour changer les batteries des stimulateurs actuels qui fonctionnent en continu. La SCP suscite aussi de nombreux espoirs pour traiter les troubles obsessionnels compulsifs (lire l'encadré).

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© H. Raguet/CNRS Photothèque

Au Laboratoire « Mouvement, adaptation, cognition », un chercheur étudie les enregistrements de l'activité électrique du réseau neuronal impliqué dans la maladie de Parkinson, chez un rongeur.

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Diagnostiquer plus tôt
Dans l'absolu, cette découverte d'une accélération du signal nerveux cérébral dans la maladie de Parkinson pourrait permettre un diagnostic plus précoce : elle survient dès le début de la pathologie. Problème : pour mesurer la vitesse du signal, il faut implanter les électrodes dans le cerveau, une méthode bien trop invasive pour un diagnostic standardisé ! Pour les maladies neurodégénératives, la recherche s'oriente donc plutôt vers l'identification de biomarqueurs, des molécules synthétisées par l'organisme des malades qui permettraient le diagnostic par une simple prise de sang ou par ponction lombaire de la moelle épinière. Des travaux en ce sens sont par exemple en cours à Montpellier, au laboratoire Sysdiag : « Modélisation et ingénierie des systèmes complexes biologiques pour le diagnostic »⁹ pour la maladie d'Alzheimer¹⁰. Une pathologie qu'on ne peut diagnostiquer avec certitude qu'après le décès du patient, lors de son autopsie. En attendant les techniques à venir…

Jean-Philippe Braly

L'imagerie cérébrale en plein boom © O. Colliot/CNRS Photothèque Image IRM traitée par un logiciel mesurant le volume de l'hippocampe (en rouge). Cette structure cérébrale s'atrophie dès le début de la maladie d'Alzheimer. Une piste pour un diagnostic précoce. Observer le cerveau toujours plus finement : une quête que poursuivent de nombreuses équipes du CNRS1. Ainsi, des scientifiques du Centre de recherche de l'Institut du cerveau et de la moelle épinière viennent de mettre au point deux logiciels analysant plus finement que l'œil humain des images obtenues par imagerie par résonance magnétique (IRM) classique. « Baptisé Neurinfarct, le premier prédit l'étendue des tissus exposés à un risque de lésions irréversibles suite à un accident vasculaire cérébral, de manière fiable et rapide », explique Sylvain Baillet, à l'origine du projet de ce logiciel. « Quant au second, il mesure le volume de l'hippocampe, une structure cérébrale s'atrophiant dès les premiers stades de la maladie d'Alzheimer. Il pourrait donc aider à poser un diagnostic plus précoce », indique son collègue Olivier Colliot. © B. Rajau/CNRS Photothèque La tendance est au couplage de plusieurs techniques d'imagerie pour une étude plus fine du cerveau. Ici, un scanner à rayons X associé à une caméra TEP-CT utilisant la technique d'imagerie par émission de positons. Les appareils IRM eux-mêmes sont en pleine évolution. La récente technique IRM de « tractographie » permet aujourd'hui d'étudier les connexions entre différentes régions du cerveau et non plus chaque région isolément. Parallèlement, la course à l'augmentation du champ magnétique des machines pour améliorer leur précision se poursuit. Autre voie, la combinaison de plusieurs techniques d'imagerie : « Nous participons à un projet visant à coupler un appareil IRM vertical avec une caméra à positons2, ce qui donnera accès à davantage de paramètres mesurables simultanément, annonce ainsi Bernard Mazoyer, directeur du Centre d'imagerie-neurosciences et d'applications aux pathologies (Ci-Naps) 3. En outre, l'IRM vertical permettra d'étudier des tâches plus faciles à réaliser en position assise. » En 2007, l'équipe de Sylvain Baillet réussissait quant à elle à observer le fonctionnement du cerveau à la milliseconde près grâce à une nouvelle technique de modélisation des champs magnétiques enregistrés par magnétoencéphalographie… Un résultat qui ouvre la voie à l'étude de l'épilepsie et du fonctionnement cérébral en cas de tumeurs. J.-P.B. 1. Lire Le journal du CNRS, n° 182, mars 2005. 2. Technique donnant accès à la transmission neurochimique. 3. Laboratoire CNRS / CEA / Université de Caen / Université Paris-V. Contacts : Sylvain Baillet, sbaillet@mcw.edu Olivier Colliot, olivier.colliot@upmc.fr Bernard Mazoyer, mazoyer@cyceron.fr