Chez nous, rien n'est figé. Dès que nos recherches ont donné leur premier jus, nous passons à autre chose. » Au Laboratoire « Colloïdes et matériaux divisés » (LCMD)¹, installé à l'École supérieure de physique et de chimie industrielles (ESPCI), à Paris, et dirigé par le sémillant Jérôme Bibette, on ne ronronne pas. Et c'est peu de le dire. Créé en 2001 à l'invitation de Pierre-Gilles de Gennes, alors directeur de l'ESPCI, le laboratoire, qui compte une quinzaine de personnes dont trois permanents, a déjà à son actif plus d'une trentaine de publications, sept thèses et pas moins de quinze brevets ! La spécialité maison : les colloïdes et émulsions – particules et gouttelettes de l'ordre du micromètre en suspension dans des liquides – appliqués à la biophysique et aux biotechnologies. Jérôme Bibette enfonce le clou : « Dès qu'une idée nous semble prometteuse, nous l'explorons avec une équipe réduite. Ça ne marche évidemment pas à tous les coups mais si les résultats sont bons, nous ne nous y attardons pas et nous préférons passer la main. » Passer la main, en langage « bibettien », c'est accorder des licences à des industriels ou, mieux, créer une start-up : deux ont déjà vu le jour et une troisième va bientôt suivre.

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© A. Chézière/CNRS Photothèque

L'appareil dit « de Couette » permet de fabriquer des émulsions doubles, des gouttelettes en suspension dans un liquide qui renferment elles-mêmes d'autres gouttelettes plus petites.

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La vitamine C dans un œuf

La fabrication de médicaments est l'une de ces idées lumineuses qui ont déjà porté leurs fruits. Fort d'une méthode originale de production d'émulsions mise au point par Jérôme Bibette et brevetée en 1996 et d'une collaboration avec l'industriel pharmaceutique Etypharm, le laboratoire a en charge la fabrication d'un médicament dont les essais cliniques de phase III sont en cours. « Ces essais vont permettre d'évaluer la pertinence de notre procédé », souligne Jérôme Bibette. Quel est-il ? Les comprimés sont préparés à partir d'une émulsion double : des gouttelettes du principe actif, enfermées dans des gouttes d'huile cristallisable (le triglycéride), elles-mêmes en suspension dans un solvant. En baissant la température, l'huile cristallisable se solidifie et forme une capsule de nanocristaux de triglycéride autour du principe actif, qui se révèle ainsi très facilement assimilable par l'organisme. L'encapsulation de produits actifs à partir d'émulsions apparaît ainsi comme une voie particulièrement prometteuse. « L'un de nos concepts reprend celui… de l'œuf, sourit le chercheur. C'est un système imperméable mais cassant. Grâce aux émulsions doubles, nous sommes capables de reproduire de telles caractéristiques. » « L'œuf colloïdal » pourrait servir à encapsuler la vitamine C, une molécule qu'il faut impérativement abriter de l'air sous peine d'oxydation, donc de perte d'activité. Les microcapsules peuvent être incorporées à des crèmes ou à des dentifrices, et c'est l'action mécanique de l'utilisateur (l'application sur la peau ou le brossage) qui les casse, libérant la vitamine C au bon moment. Le laboratoire collabore avec le groupe Unilever sur ce thème.

Et ce ne sont pas là les seules applications des émulsions et colloïdes, qui présentent un autre avantage non négligeable : sur leurs particules en suspension, on peut en effet greffer d'autres molécules sélectionnées pour leur fonction. Grâce à ce procédé, tout récemment, les chercheurs sont parvenus à suivre le parcours d'une telle émulsion dans l'organisme d'une souris. Aux particules de 50 nanomètres de diamètre, ils ont en effet greffé des molécules ciblant certaines cellules de l'animal ainsi qu'une molécule fluorescente pour rendre l'ensemble détectable. Menés en collaboration avec le CEA, à Grenoble, ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles stratégies anticancéreuses : en greffant des molécules reconnaissant uniquement les cellules malignes, il serait possible de repérer les tumeurs avec précision. « Et à terme, nous pourrions nous en servir comme vecteurs de médicaments », ajoute Jérôme Bibette.

Des recherches magnétiques

Au LCMD, les idées fusent dans bien d'autres directions. « Il y a cinq ans, nous avons entamé un programme sur les colloïdes magnétiques, raconte Jean Baudry, chargé de recherche. Le concept était plutôt simple : créer des colloïdes contenant des particules d'oxyde de fer, donc pouvant réagir à un champ magnétique. » Aujourd'hui, ces colloïdes magnétiques ont trouvé maintes applications, tant pour les recherches fondamentales que pour l'industrie. Ils permettent, par exemple, d'étudier la façon dont poussent les filaments de l'actine, protéine dont sont constituées les fibres musculaires – des travaux menés en collaboration avec les groupes de Marie-France Carlier, à Gif-sur-Yvette, et de Marc Fermigier à l'ESPCI. « Nous avons greffé les amorces des filaments sur les billes magnétiques, explique Jean Baudry. À mesure que les filaments poussent, les billes s'écartent les unes des autres : nous pouvons alors calculer la vitesse d'élongation ainsi que la force appliquée et donc la poussée mécanique du filament. » Grâce à des microfilaments magnétiques flexibles et non plus des billes, les chercheurs du LCMD sont également parvenus à élaborer des micronageurs, sortes de spermatozoïdes artificiels qui permettent désormais d'étudier les possibilités de locomotion d'un système microscopique, naturel ou non.

Autre application, et non des moindres, des colloïdes magnétiques : le diagnostic de maladies. « Il existe aujourd'hui deux grandes méthodes : les techniques enzymatiques (Elisa, Western Blot)² et l'agglutination par colloïdes (LAI), explique Jean Baudry. Cette dernière utilise des particules colloïdales sur lesquelles ont été fixés des anticorps et qui vont s'agglutiner en présence de l'antigène³ : il suffit alors de mesurer la turbidité, c'est-à-dire le caractère trouble, de la solution pour établir le diagnostic. » Chacune de ces deux méthodes présente des avantages et des inconvénients : la première est très sensible mais lourde à mettre en œuvre, la seconde bien moins sensible mais plus simple… En tout cas, jusqu'aux brillants travaux de nos chercheurs : avec leurs colloïdes magnétiques, ils sont parvenus à élever la sensibilité des tests LAI au niveau de celle des tests Elisa, tout en conservant leur simplicité de fonctionnement. En effet, placées dans un champ magnétique, les particules colloïdales made in LCMD s'alignent en chaînes et s'agglutinent beaucoup plus facilement et rapidement que les particules non magnétiques. La sensibilité est alors améliorée d'un facteur cent, voire mille. Deux industriels français développent actuellement des machines pour intégrer cette technologie. À l'horizon 2010, ces groupes envisagent au total deux millions de tests par an.

Une cellule par goutte

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© A. Chézière/CNRS Photothèque

Entre chaque bille colloïdale magnétique, vue ici au microscope, a été greffé un filament d'actine. L'écartement progressif des billes les unes des autres permet d'observer la croissance des filaments.

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Les développements des colloïdes magnétiques à peine achevés, Jérôme Bibette et ses collègues souhaitent déjà s'embarquer pour une autre aventure : la microfluidique. « Ce domaine constituera bientôt une activité majeure pour notre laboratoire », annonce son directeur. L'histoire remonte à 2003, lorsque David Weitz, de l'université de Harvard, invente un système de production de gouttes d'eau parfaitement calibrées. Jérôme Bibette lui propose alors d'utiliser ce système pour réaliser une sorte d'« électronique microfluidique ». Ainsi, avec deux autres compères, les deux hommes fondent dans le Connecticut la société Raindance Technologies, qui va développer des modules permettant de produire, ralentir, séparer, stocker, détecter… ces gouttes dans des microcanaux emplis d'huile : autant de composants à assembler selon les objectifs.

Aujourd'hui, devant le succès de sa microfluidique dite « combinatoire », Raindance Technologies vient de lever 25 millions de dollars. « Ces technologies vont permettre de faire une science nouvelle dans les laboratoires », assure Jérôme Bibette. Son plan ? Faire de l'analyse statistique évoluée appliquée à la biologie. « Prenez l'exemple du temps de division d'une cellule : établir le temps que met chaque cellule à se diviser au sein d'une très grande population est aujourd'hui impossible, et capturer les événements les plus rares est très difficile. Pourtant, isoler les cellules qui se reproduisent vite dans des conditions difficiles demeure une bonne stratégie pour mieux comprendre l'adaptabilité et l'évolution. » La microfluidique combinatoire va permettre d'isoler une cellule par goutte, de laisser chaque cellule se diviser puis de compter le nombre de cellules filles dans chaque goutte… à raison de 10 gouttes par seconde. Soit 600 000 en à peine une journée ! « C'est six cents fois mieux que les technologies actuelles de comptage automatique », souligne Jérôme Bibette. Les perspectives d'avenir sont telles dans ce domaine que les projets du LCMD ont déjà intégré un réseau européen, le « Human Frontier Science Program », et deux programmes de l'Agence nationale de la recherche. Un avenir que les cerveaux effervescents du LCMD n'auront sans doute pas de mal à assurer.

Fabrice Demarthon