Depuis son bureau sis au cœur de la pinède entourant le campus de Luminy, à Marseille, Bernard Henrissat, directeur du laboratoire « Architecture et fonction des macromolécules biologiques » (AFMB)¹, n'en revient toujours pas. Il est encore sous le choc de la bourrasque médiatique engendrée par le communiqué de presse du CNRS mentionnant les résultats de son équipe sur la transformation des groupes sanguins. « Nous n'avions absolument pas anticipé l'impact émotionnel de ce travail », explique ce spécialiste de la glycobiologie, ou biologie des sucres. « Nous avons même été contactés par des journaux africains », s'étonne-t-il. Depuis, à l'AFMB, le calme semble être revenu. En apparence seulement. Car aux trois étages du petit bâtiment, récemment investi par les quatre-vingts chercheurs, ingénieurs et techniciens de ce laboratoire en raison du manque de place dans leurs anciens locaux, règne une effervescence de ruche. Celle qui sied à un laboratoire à l'avant-garde européenne dans son domaine.

La spécialité de l'AFMB : la biologie structurale, ou la détermination de la structure tridimensionnelle des protéines et l'étude de leurs fonctions. Comme le précise Bernard Henrissat, « en France, l'AFMB est leader sur l'ensemble des techniques dites haut débit permettant de déterminer, en partant du gène codant pour une protéine, la structure de cette dernière ». Une expertise que le laboratoire applique désormais à une échelle quasi « industrielle »², avec des protéines d'intérêt biomédical pour la plupart.

Esprit de groupe

Dans le cas de la transformation des groupes sanguins, l'intérêt est évident : disposer de sang du groupe O, soit le groupe donneur universel, à partir de sang de n'importe quel autre groupe. Comment ? En trouvant un moyen de « nettoyer » la surface des globules rouges des groupes A, B et AB, des molécules de sucre qui la recouvrent, afin d'en faire des globules du groupe O sur lesquels il n'y a aucun sucre.

Tout commence en 2003, quand Henrik Clausen, à l'université de Copenhague, pense avoir trouvé une protéine « coupeuse » de sucre pour le groupe A. Mais l'efficacité de cette enzyme³ n'est pas encore optimale. « Henrik, un collaborateur de longue date, nous a alors contactés pour que nous déterminions la structure de cette molécule afin d'en comprendre le fonctionnement, dans l'espoir de l'améliorer », raconte Bernard Henrissat. Chose faite récemment par le biologiste, en collaboration avec ses collègues Yves Bourne et Gerlind Sulzenbacher.

Dans la foulée, le chercheur danois a aussi découvert une seconde enzyme capable de s'attaquer aux sucres du groupe B. « Dans ce second cas, explique le directeur de l'AFMB, nous avons compris les mécanismes moléculaires d'action de l'enzyme sur les sucres, mais nous n'avons pas encore déterminé sa structure. » Pour autant, le protocole mis au point par les chercheurs permet d'obtenir du sang du groupe O en 90 minutes à partir des trois autres groupes sanguins. Et des essais cliniques sont actuellement en cours. Pour Bernard Henrissat, ce succès retentissant est néanmoins loin d'être représentatif de l'ensemble des activités de l'AFMB : « Nous avons accepté cette collaboration du fait de notre expertise en biologie structurale et en biologie des sucres, mais de façon amusante, ce travail se situe presque à la marge de nos préoccupations. »

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© E. Perrin/CNRS Photothèque

Analyse de la structure tridimensionnelle d'une protéine, reconstruite par modélisation moléculaire. Cette technique permet de mettre en relation les groupements chimiques présents sur une protéine et la fonction de cette dernière.

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Des enzymes aux virus

Au quotidien, le travail de ce biologiste, au sein du groupe qu'il codirige avec Yves Bourne, consiste pour une part importante à alimenter la base de données Cazy⁴, qu'il a mise en ligne en 1998. Son objectif : analyser l'ensemble des séquences génétiques de protéines publiées chaque jour à travers le monde, et faire le tri de celles qui concernent des enzymes actives sur les sucres. « Grâce au système de classification que nous avons mis au point dans les années quatre-vingt-dix, nous constituons une sorte de “classification de Mendeleïev” ⁵ des enzymes qui coupent et fabriquent des liaisons avec les sucres », explique le chercheur. « Par comparaison, cette classification permet d'extraire très rapidement des informations essentielles sur les relations entre la structure et la fonction d'une enzyme, ainsi que sur son mode d'action, à partir de sa séquence génétique, ajoute Yves Bourne. Par exemple, dans le cas des enzymes de conversion des groupes sanguins, qui ne ressemblaient en rien au contenu de la base de données, on a tout de suite flairé une nouveauté dans leur mode d'action. Ce que la suite de notre travail a confirmé. » Précieux outil de recherche, Cazy est consultée chaque jourpar des milliers de scientifiques dans le monde entier.

Cette vocation internationale de l'AFMB est aussi très bien illustrée par l'un de ses autres grands domaines de recherche : la virologie structurale. Une activité animée par Bruno Canard, dans le cadre de nombreux projets européens. En particulier le projet Vizier 6, dont le laboratoire est coordinateur, et qui vise, depuis 2004, à combler le déficit de connaissances sur les protéines synthétisées par les virus.

La stratégie de recherche est la suivante : déterminer la structure de protéines enzymatiques, élucider leur fonction, et proposer des stratégies visant à la mise au point de nouveaux candidats médicaments antiviraux. « Actuellement, nous travaillons beaucoup sur des enzymes impliquées dans le système de réplication des virus, l'idée étant de trouver un moyen d'inhiber ce dernier », détaille Bruno Coutard, dans l'équipe de Bruno Canard.

Plus précisément, l'AFMB s'est fait une spécialité des virus émergents. Ainsi, il a notamment participé à l'élucidation de la structure et de la fonction des protéines du système de réplication des virus du Sras et de la dengue. Il y a quelques mois, le laboratoire marseillais a aussi produit d'importants travaux sur le chikungunya. « Nous avons réalisé ce travail en quatre ou cinq mois, contre deux ans pour le Sras, indique Bruno Coutard. Bien que les deux virus soient totalement différents, ils présentent des similitudes. Ainsi, notre stratégie consiste à accumuler le maximum d'informations sur des virus touchant aussi bien l'homme que les animaux, voire les plantes, de telle façon que si un nouveau pathogène potentiellement dangereux pour l'homme émerge, l'ensemble de ces informations nous permettent de gagner du temps. »

La valeur de l'excellence

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© E. Perrin/CNRS Photothèque

Pour déterminer la composition moléculaire d'une protéine, celle-ci est introduite dans un spectromètre de masse, après dépôt sur une cible. Ici, une cible dite « anchorchip », permettant de concentrer l'échantillon sur une surface très petite, augmentant la sensibilité de l'analyse.

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Ainsi, il s'intéresse à une catégorie de virus, appelés phages, qui s'attaquent aux bactéries. Et plus particulièrement aux prodigieuses performances nanomécaniques qui permettent à ces organismes de s'arrimer à leur hôte, avant d'en perforer la membrane pour y insérer leur matériel génétique. Celui-ci sera ensuite exprimé grâce au « piratage » de la machinerie cellulaire de la bactérie. « L'année dernière, nous nous sommes notamment intéressés à la structure de la partie du virus qui lui permet de s'agripper à la surface d'une bactérie, explique le chercheur. Nous avons montré qu'elle est la même chez plusieurs familles de virus, ce qui apporte des informations importantes sur leurs liens de parenté. »

Autre sujet sur lequel travaille Christian Cambillau : l'élucidation de la structure de protéines appelées GPCR, que l'on trouve dans les membranes lipidiques des cellules. « C'est le Graal de la biologie structurale, s'enthousiasme le chercheur. Bien que ces protéines soient la cible de 40 % des médicaments, la détermination de leur structure tient de la gageure du fait de leur grande souplesse. Et à mon sens, c'est un des derniers sujets majeurs en biologie structurale. Mais nous ne sommes pas seuls ! »

Peu importe. Car des neurosciences à la conversion de la biomasse en sucres fermentables, l'AFMB a bien l'intention de répondre présent sur le plus grand nombre de sujets possible. Comme le dit Bernard Henrissat, « pour produire de la bonne science, il faut toujours être à l'affût. Et ne pas mettre tous ses œufs dans le même panier ». Et si ces biologistes ont été un peu surpris de se retrouver au beau milieu de l'arène médiatique, sûr qu'ils ne sont pas prêts à quitter de sitôt le devant de la scène de la biologie structurale.

Mathieu Grousson