Chaque année depuis vingt ans, le Téléthon vient nous rappeler l'existence de terribles maladies, appelées maladies rares, qui laissent dans le désarroi des millions de personnes et de familles. Des affections graves, invalidantes dans une majorité des cas, parfois même mortelles, devant lesquelles médecins et scientifiques doivent trop souvent admettre leur impuissance.

Mais que sont ces maladies qui touchent 3 millions de Français et 27 millions d'Européens ? Leur définition est on ne peut plus simple : ce sont celles qui affectent moins d'une personne sur 2 000. Elles peuvent être neuromusculaires, comme la myopathie de Duchenne, ou neurologiques, comme la maladie de Huntington, qui détruit les neurones de certaines régions du cerveau. Elles peuvent aussi être endocriniennes, cardiovasculaires, immunologiques, comme celle qui touche les « enfants bulle »… Presque tous les organes et fonctions vitales peuvent être affectés. Combien en dénombre-t-on ? Là, la question devient délicate. On en connaît actuellement entre 6 000 et 7 000. Mais toutes les semaines, on en décrit de nouvelles. Et bien souvent, avec les progrès de la génétique et des sciences cliniques, ce qu'on considérait comme une seule maladie s'avère être une famille entière.

Une famille disparate

Tracer le portrait-robot d'une maladie rare ? Impossible : elles constituent un groupe bien trop hétérogène. Pour commencer, leur origine est très variée, même si, dans environ 80 % des cas, elle est génétique. Ce vaste ensemble comprend aussi des maladies infectieuses, des cancers ou des maladies auto-immunes, qui peuvent tout de même avoir une composante génétique. Et parmi les maladies génétiques, toutes ne sont pas héréditaires : beaucoup sont liées à des anomalies chromosomiques qui apparaissent lors des premiers stades du développement embryonnaire.

Autre facteur de disparité : leur incidence dans la population. Certaines sont relativement « fréquentes », comme la drépanocytose, qui affecte les globules rouges et touche 15 000 malades en France. En revanche, d'autres sont rarissimes : il n'y a pas 100 cas dans le monde de progéria, terrible maladie qui entraîne un vieillissement précoce. De même, si certaines maladies rares sont relativement bénignes et n'empêchent pas les personnes affectées de mener une vie normale, d'autres sont réellement invalidantes : dans la moitié des cas, elles sont à l'origine de déficits moteurs, intellectuels ou sensoriels qui peuvent se traduire par une perte d'autonomie. Elles sont aussi une cause importante de mortalité : 35 % des décès avant l'âge de un an sont dus à ces pathologies. L'âge d'apparition des symptômes varie aussi énormément. Par exemple, de nombreux retards mentaux ou malformations sont générés irréversiblement lors du développement embryonnaire. De plus, pour deux maladies génétiques sur trois, les premiers signes apparaissent avant l'âge de deux ans. Mais d'autres affections ne se manifestent qu'à l'âge adulte, comme la maladie de Huntington.

Longtemps on a déploré que trop peu de recherches soient faites sur ces pathologies. « Les chercheurs qui s'y intéressaient avaient en effet beaucoup de mal à trouver des financements qui allaient préférentiellement vers la recherche sur des maladies plus fréquentes », rappelle Elizabeth Tournier-Lasserve, directrice de l'Institut des maladies rares ¹. Mais leur statut est en train de changer. Sous la pression d'associations comme l'Association française contre les myopathies (AFM) ou l'Alliance Maladies rares (lire p. 26), ces affections sont devenues l'une des cinq priorités nationales en matière de santé. Signe indiscutable de ce changement d'attitude : la création, en 2002, de l'Institut des maladies rares, à laquelle le CNRS a participé. « Ce groupement d'intérêt scientifique soutient à la fois des projets de recherche et le développement de réseaux pluridisciplinaires s'intéressant à des maladies dont les déterminants moléculaires ne sont pas connus. Il soutient aussi des partenariats entre les chercheurs et certaines plates-formes technologiques », explique Pascale Borensztein, secrétaire générale de l'Institut.

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© C.Dupont/CEA

Les puces à ADN ont permis de découvrir la cause génétique de nombreuses maladies rares. Les centaines de milliers de marqueurs génétiques attachés sur ces plaques de verre permettent une exploration systématique du génome humain.

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Le bond en avant de la génétique

Point fort de la recherche aujourd'hui : les maladies génétiques, qui constituent la majorité des maladies rares. Mais il est vrai qu'on revient de loin : en 1986, on ne connaissait la cause génétique que de moins d'une centaine de maladies. Vingt ans plus tard, les progrès sont des plus saisissants. Les chercheurs connaissent déjà environ 2 200 gènes responsables de maladies. Les méthodes de travail sont passées d'un stade presque artisanal où chaque équipe se focalisait sur une région limitée du génome à une ère « industrialisée » où les chercheurs se repèrent plus facilement dans nos 25 000 gènes.

Cette évolution provient notamment du titanesque projet « Génome humain », qui a abouti en avril 2003 au séquençage des 3 milliards de nucléotides de l'ADN de notre espèce, entraînant l'apparition de nouveaux outils comme les puces à ADN (lire ci-après). Autre arme devenue indispensable : les cartes génétiques, réalisées par le laboratoire Généthon ², qui ont permis la découverte de centaines de gènes impliqués dans des maladies rares. Grâce à ces outils, cette opération est bien plus rapide qu'auparavant : il y a une quinzaine d'années, il fallait bien huit à dix ans pour découvrir l'un de ces gènes. Or, il n'a fallu que deux ans à l'équipe de Jérôme Bertherat, médecin à l'Institut Cochin ³, pour identifier, en 2006, un gène responsable de l'une des causes du syndrome de Cushing, grave maladie endocrinienne qui provoque, entre autres symptômes, une obésité, une ostéoporose et un arrêt de la croissance chez l'enfant. « Pour identifier ce gène, nous avons dû mettre en place une stratégie originale car nous n'avions que des malades isolés. Nous avons utilisé des puces à ADN afin de repérer la région du génome qui concorde avec la maladie », explique le médecin. Ces puces sont un puissant explorateur du génome. Il s'agit de petites plaques de verre sur lesquelles sont attachés des dizaines ou des centaines de milliers de marqueurs génétiques, les SNP (single nucleotide polymorphism), répartis sur l'ensemble du génome. Grâce à ces marqueurs, les chercheurs peuvent comparer les génomes de malades afin de déterminer quelles régions ils ont en commun. Le gène incriminé se trouve à coup sûr dans l'une de ces régions. « Depuis que nous avons cet outil, nous ne pouvons plus dire qu'une maladie est trop rare pour en trouver le gène responsable », affirme Michel Koenig, chercheur à l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)⁴, qui utilise lui aussi les puces à ADN pour identifier la cause génétique de certaines maladies neuromusculaires très rares. « Je pense que bientôt on pourra même s'en servir comme outil de diagnostic. »

Du gène muté à la dysfonction

Lorsqu'un gène est identifié, une étape importante est franchie. Il faut ensuite découvrir le rôle de la protéine codée par ce gène, et là, les choses peuvent vite se compliquer. Prenons l'anémie de Fanconi, dont Ethel Moustacchi, de l'Institut Curie, est l'une des spécialistes. Cette affection extrêmement rare (une naissance sur 250 000) fait partie d'une grande famille de maladies qui affectent les mécanismes de réparation de l'ADN et le contrôle du cycle cellulaire. Elle s'attaque dans la cellule à un système qui permet de lutter contre les pontages de l'ADN, c'est-à-dire la fixation sur l'ADN de certaines molécules – telles que certains agents antitumoraux ou des polluants environnementaux – qui bloque la réplication de l'ADN. « On a déjà identifié douze gènes impliqués, mais on ne connaît pas la fonction de toutes les protéines pour lesquelles ils codent. En réalité, on ne comprend pas bien pourquoi ce système de lutte contre les pontages existe : ceux-ci ne se forment pas spontanément dans la nature ! »

Mais pour beaucoup d'autres affections, le rôle des protéines a été bel et bien déterminé, permettant d'une part d'entrevoir des solutions thérapeutiques, d'autre part de faire avancer la biologie. Même si la communication sur le sujet n'est pas facile, les maladies rares comme l'anémie de Fanconi ont un intérêt incalculable pour la connaissance du vivant. « À chaque fois que nous avons travaillé sur une maladie rare, nous sommes tombés sur des protéines ou des familles de protéines inconnues jusque-là, et cela nous a amenés à découvrir de nouvelles fonctions ou de nouvelles cascades d'interactions », affirme Jean-Louis Mandel, directeur de l'IGBMC. Car, pour les chercheurs, il est toujours difficile de comprendre le lien entre la protéine affectée et les symptômes cliniques observés chez les patients. Citons l'exemple de l'ataxie de Friedreich, dont Michel Koenig est spécialiste. « Cette maladie des mitochondries se manifeste par des troubles de la coordination des mouvements. Les patients perdent leur capacité à marcher environ quinze ans après les premiers symptômes, qui apparaissent souvent à l'adolescence. Elle affecte en particulier certains neurones de la moelle épinière. Pourquoi seulement ces neurones-ci sont-ils touchés et pas les autres ? Nous n'avons pas le moindre embryon d'explication. Il y a des mécanismes bien plus fondamentaux que nous devrons comprendre avant de le savoir. »

La nécessité des modèles animaux

Si l'étude du rôle des gènes et des protéines est indispensable pour comprendre ces affections, les chercheurs ne peuvent pas se passer du modèle animal pour contrôler à l'échelle d'un organisme les processus enclenchés et tester des stratégies thérapeutiques. En manipulant le génome d'espèces comme la drosophile, le poisson zébré, le ver C. elegans ou la souris, ils créent ainsi des modèles pour ces maladies. La drosophile est un excellent modèle. « Elle est facile à manipuler génétiquement, et beaucoup de ses protéines ont leur équivalent chez l'homme », affirme Angela Giangrande, chercheuse du CNRS à l'IGBMC. Elle s'intéresse à une maladie des yeux, la rétinite pigmentaire, qui entraîne une dégénérescence de la rétine et affecte plus de 11 000 personnes en France. Son équipe a donc créé une souche de drosophiles aveugles qui portent la version mutée du gène de la rhodopsine, une protéine indispensable à la traduction du signal lumineux en message nerveux.

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© A. Chartier/ Institut de Génétique Humaine

À droite, mouche mutante, modèle de la dystrophie musculaire oculopharyngée. La protéine mutante responsable de cette maladie conduit chez la drosophile à un défaut dans la position des ailes et à une désorganisation de la structure du muscle.

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De son côté, l'équipe de Martine Simonelig, chercheuse du CNRS à l'Institut de génétique humaine de Montpellier (CNRS), a créé une souche de drosophiles transgéniques pour étudier une autre maladie génétique, la dystrophie musculaire oculopharyngée. Cette maladie au nom effrayant n'est toutefois pas extrêmement sévère : elle se caractérise par une faiblesse musculaire entraînant une chute des paupières et des troubles de la déglutition. « La protéine impliquée joue un rôle très important dans un processus cellulaire. De plus, nous pensons que ce que nous découvrirons sur cette maladie s'appliquera à des maladies neurodégénératives plus graves. » À l'aide de ces mouches, l'équipe utilise plusieurs approches pour réduire la dégénérescence musculaire caractéristique de cette dystrophie. Elle a ainsi testé l'effet protecteur d'anticorps bloquants et de certaines molécules administrées aux larves dans leur nourriture. Les résultats sont encourageants.

Une approche génétique appliquée avec succès par les deux équipes consiste à croiser successivement la souche modèle avec des souches mutantes qui surexpriment certains gènes. Le principe : si, dans la descendance de l'un de ces croisements, les effets de la maladie s'annulent, alors on vient de pointer du doigt une protéine aux vertus potentiellement thérapeutiques qui mérite d'être observée de très près. Ainsi, l'équipe d'Angela Giangrande 5 a identifié une protéine antiapoptotique ⁶ qui protège les cellules rétiniennes.

Entre les invertébrés et l'homme, il y a la souris. À Strasbourg, a été fondée la Clinique de la souris, une plateforme technologique qui aide les chercheurs à créer des rongeurs développant des maladies comparables à celles des humains et à concevoir des batteries de tests de comportement, d'apprentissage… De nombreux modèles murins de maladies rares y sont actuellement élaborés. Il existe aussi des modèles naturels : les animaux n'étant pas épargnés par les mutations génétiques, certains développent naturellement des maladies équivalentes à celles des humains. Ainsi, grâce aux animaux modèles, peu à peu s'ouvre cette boîte noire qui va du gène muté au symptôme clinique. Ces recherches nous rapprochent d'un traitement thérapeutique pour ces maladies chaque jour moins orphelines…

Sebastián Escalón