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© C. Lebedinsky/CNRS Photothèque

Michel Van Der Rest,
Directeur scientifique du département des Sciences du vivant

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Heureusement, nos sociétés se sont construites, organisées et développées autour de règles sociales qui tendent à limiter la consanguinité. Ainsi, le risque d'engendrer des embryons chez lesquels ces maladies récessives vont s'exprimer est relativement faible. Il augmente dans le cas de populations très consanguines. Néanmoins, comme nous sommes porteurs d'environ 26 000 gènes, la probabilité de voir se développer une maladie récessive est loin d'être négligeable. D'où le paradoxe : une maladie donnée est rare, mais les maladies rares sont fréquentes.

La transmission génétique des mutations récessives n'est pas le seul mécanisme impliqué dans l'apparition de ces maladies. À chaque génération, de nouvelles mutations peuvent s'exprimer. Pour une base d'ADN donnée, cette probabilité de mutation est de l'ordre de 1 sur 100 millions. L'ostéogenèse imparfaite, caractérisée par une fragilité osseuse extrême qui peut entraîner plusieurs centaines de fractures, est un exemple pertinent de l'expression de nouvelles mutations. L'apparition de cas sporadiques d'ostéogenèse imparfaite est estimée à environ une naissance sur 25 000. Rare, l'ostéogenèse imparfaite ? Peut-être, mais ce sont quand même quelques dizaines de naissances chaque année en France. Et elle ne concerne que deux gènes sur 26 000…

Cependant, la vision simpliste « un gène code pour une protéine, et une mutation de ce gène entraînera un phénotype constant et prévisible » est aujourd'hui dépassée. En effet, le génie génétique appliqué aux animaux modèles, comme la souris, a permis de montrer que l'introduction de mutations, en particulier par l'inactivation de gènes, n'entraîne pas, dans la plupart des cas, de modifications apparentes évidentes. Lorsqu'un changement de phénotype s'exprime, il est rarement conforme à celui attendu. Compensation, existence de voies alternatives font que l'expression d'un phénotype nouveau n'est souvent visible que si plusieurs gènes sont affectés. C'est toute la difficile problématique des maladies multigéniques qui apparaît ici.

Dans l'exploration et la compréhension du vivant, les biologistes se spécialisent volontiers sur l'étude d'un gène ou d'une famille de gènes. Les outils actuels de la génétique permettent de déterminer avec précision les régions du génome où se trouvent les mutations responsables de nombreuses maladies rares. Combien de chercheurs ont découvert ou vont découvrir qu'ils travaillent, depuis des années, sur telle ou telle maladie rare, sans le savoir ?

L'étude des maladies rares, en particulier les maladies génétiques, a contribué de façon très significative à l'élucidation de nombreuses questions biologiques. Combien de fois n'a-t-on pas entendu parler à leur propos d'« expériences de la nature » ? Dans mon domaine scientifique, un grand nombre de concepts de base trouvent leur origine dans l'analyse de maladies génétiques. Avec leurs examens cliniques, leurs biopsies, les patients atteints de ces pathologies sont de véritables acteurs de cette quête de connaissances. Mais quel retour pouvons-nous leur offrir ? Dans beaucoup de cas, un diagnostic plus précis et un meilleur conseil génétique… Mais très rarement des avancées significatives dans le développement de nouveaux médicaments. C'est ici que la rareté de la maladie devient un réel handicap ! Non seulement la construction de nouvelles molécules pour un petit nombre de patients est économiquement peu rentable, mais l'établissement de protocoles d'essais cliniques avec un échantillonnage aussi restreint est extrêmement difficile.

Alors, devons-nous baisser les bras ? Certainement pas. La recherche peut et se doit de poursuivre l'exploration dans ce domaine. Les maladies rares sont trop fréquentes pour être oubliées.

1. C'est-à-dire qui ne se développent que si les deux copies d'un gène ont muté.