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© Sénat/Fondation Recherche Médicale 2006

Jean-Louis Mandel, ici avec Line Renaud et Étienne-Émile Beaulieu, lors de la remise du grand prix de la Fondation pour la recherche médicale.

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Pionnier de l'étude moléculaire des maladies génétiques, Jean-Louis Mandel a reçu en cadeau pour ses soixante ans le grand prix de la Fondation pour la recherche médicale, qui vient récompenser ses découvertes sur l'origine de très nombreuses maladies héréditaires. Fils d'un chercheur ayant dirigé un laboratoire du CNRS, le directeur de l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg¹ se rappelle l'enthousiasme de son père pour la recherche. Pour sa part, le jeune strasbourgeois se lance dans des études de médecine, préparant en parallèle une thèse de sciences : « À partir de la quatrième année de médecine, j'ai fréquenté le laboratoire de Pierre Chambon, l'ancien directeur de l'Institut, se souvient le généticien. Il venait de découvrir la multiplicité des ARN polymérases, enzymes clés dans l'expression des gènes. Ma thèse a porté sur leur caractérisation. » Après ce travail, Jean-Louis s'envole pour Toronto pour y effectuer son « postdoc ». De retour à Strasbourg, il intègre une équipe dans le laboratoire de Pierre Chambon, avec pour but l'étude du gène de l'ovalbumine, la protéine majeure du blanc d'œuf. L'idée peut paraître saugrenue. Mais elle se justifie, affirme le généticien : « L'expression de ce gène est sous contrôle hormonal. De plus, quand il est transcrit, son ARN messager (ARNm) est produit en très grande quantité, ce qui facilitait son étude. Une aubaine pour l'époque, où le génie génétique balbutiait. »

Surtout que c'est à ce moment-là que l'équipe découvre l'existence des gènes mosaïques. Autrement dit, l'information codant pour une protéine est entrecoupée, au niveau de l'ADN, de séquences non codantes. Lors de la transcription – la copie de l'ADN en ARNm –, les séquences non codantes sont également copiées. Un mécanisme nommé épissage intervient ensuite, qui élimine de l'ARNm ces séquences non codantes. « Il fut vite évident que ce phénomène était général chez les eucaryotes² ! », souligne Jean-Louis Mandel. De 1977 à 1982, il continue à étudier les gènes de la famille ovalbumine, comparant la conservation des exons (séquences gardées après épissage) au cours de l'évolution. Il découvre également pendant cette période que là où l'ADN est méthylé, c'est-à-dire objet d'une modification chimique qui ne change pas sa séquence, il est un site privilégié de mutation. Bref, une découverte importante de plus à mettre dans l'escarcelle de notre chercheur et qui, a posteriori, justifie d'autant plus l'honneur qu'il vient de recevoir.

« En parallèle, j'avais été nommé professeur de biochimie à la fac, poursuit-il. Pour intéresser les étudiants à cette matière, je leur parlais des maladies biochimiques génétiques. Cela a stimulé mon intérêt, et j'ai alors lancé un programme de recherche sur les maladies génétiques liées au chromosome X. J'ai reçu au départ peu d'encouragements car on me reprochait de présenter un projet flou et de n'avoir aucun contact avec les malades. » Son idée ? Identifier les gènes déficitaires dans ces maladies. Un vaste programme, puisqu'à l'époque, le génome humain n'est pas cartographié. « C'est pour cela que nous nous sommes seulement intéressés aux maladies liées au chromosome X. » Faisant taire les mauvaises langues, il publie des résultats dans Nature un an après le début des recherches, en 1983 : il réussit à localiser le gène du « syndrome de retard mental lié à l'X fragile » et s'aperçoit que des hommes sans retard mental peuvent transmettre la maladie. Et c'est en 1991 qu'il découvre la cause de ce syndrome : une mutation génétique bien particulière, qui sera identifiée par la suite comme responsable d'une quinzaine de maladies neurologiques. Des résultats auxquels son laboratoire a beaucoup contribué.

Les découvertes en génétique de Jean-Louis Mandel ne s'arrêtent pas là. Il a aussi identifié des mutations de gènes dans des maladies monogéniques, neurologiques et musculaires : ataxie de Friedreich³, adrénoleucodystrophie⁴, myopathie myotubulaire… Chercheur humaniste, il est conseiller scientifique de plusieurs associations de familles de malades. Et surtout, ses résultats ont permis des avancées considérables dans l'établissement du diagnostic et dans l'évaluation de ces maladies. Son seul regret à l'heure actuelle : avoir trop peu de temps à consacrer aux projets qu'il a initiés.

Julie Coquart