La rotation de la Terre sur son axe a forgé au cours de l'évolution une horloge biologique dite « circadienne », qui permet aux êtres vivants de synchroniser leurs activités avec l'alternance du jour et de la nuit. Comment cette horloge influence-t-elle les cycles de division et de mort cellulaire, ou apoptose ? C'est la question sur laquelle se sont penchés Paolo Sassone-Corsi, de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg (IGBMC) ¹ et Francis Lévi, de l'hôpital Paul Brousse de Villejuif ². Et la réponse peut influencer la thérapie des cancers. En effet, des variations, selon l'heure d'administration, ont été observées dans l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies qui provoquent la mort des cellules cancéreuses. Ce qui suggère un décalage entre la régulation circadienne du cycle cellulaire des cellules cancéreuses et celle des cellules saines. Si l'on comprenait le pourquoi de ces différences, le traitement de cette maladie pourrait être considérablement amélioré.

Les chercheurs ont donc étudié, dans la moelle osseuse et les tumeurs de souris atteintes ou non de cancer mammaire, d'une part l'organisation circadienne du cycle cellulaire, c'est-à-dire l'intensité des divisions cellulaires selon le moment de la journée, d'autre part, la production des protéines BCL-2 et BAX, qui respectivement protègent les cellules de l'apoptose et la déclenchent. Les résultats ont d'abord confirmé que les cellules saines se multiplient davantage durant la phase d'activité des rongeurs, la nuit, confirmant qu'elles sont bien « calées » sur un rythme circadien. Quant aux cellules tumorales, leur division ne semble pas s'être affranchie du contrôle de l'horloge et reste rythmée sur 24 heures. Cependant, leur cycle est décalé par rapport à celui des cellules saines, puisque le pic d'activité de division cellulaire apparaît dans la tumeur au début de la phase de repos de la souris. En revanche, leur apoptose semble totalement échapper au contrôle circadien. « Alors que l'abondance des protéines BCL-2 inhibitrices de l'apoptose oscille avec une période de 24 heures dans la moelle osseuse, aucune périodicité n'est décelable dans les cellules tumorales, précise Paolo Sassone-Corsi. Et cette protéine s'y accumule deux à trois fois plus que dans les cellules saines. »

« Ces résultats sont importants pour la chronopharmacologie, analyse le chercheur. Un traitement destiné à induire l'apoptose des cellules cancéreuses en ciblant la protéine BCL-2 pourrait être mieux toléré s'il est administré au moment de la journée où le taux de cette protéine est au plus bas dans les cellules saines. » Toutefois, il reste du chemin à parcourir pour comprendre globalement les mécanismes de régulation des cycles cellulaires et leurs liens avec l'horloge circadienne. « Il faudrait notamment élargir l'étude à d'autres molécules impliquées dans le phénomène d'apoptose », estime Paolo Sassone-Corsi.

Marie Lescroart