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2 Janvier 2007

Un nouveau mécanisme de détection des infections microbiennes

Après avoir identifié plusieurs molécules impliquées dans la détection des infections bactériennes, une équipe du laboratoire « Réponse immunitaire et développement chez les insectes (1) » (CNRS - Strasbourg), conduite par Dominique Ferrandon (2), vient de mettre en évidence le rôle primordial de la protéine GNBP3 (3) dans la détection des infections fongiques chez la drosophile. Cette découverte a révélé l'existence d'un nouveau mécanisme de détection de ces infections, basé sur la perception de l'activité pathogène des champignons. Ces résultats, publiés dans la revue Cell le 29 décembre 2006, ouvrent de nouvelles perspectives dans l'étude des mécanismes de reconnaissance des infections microbiennes, dans le cadre de la réponse immunitaire innée.

Propre aux vertébrés, l'immunité adaptative (4) engendre un ensemble de récepteurs capables de reconnaître une large palette de structures chimiques. Cependant, ce système immunitaire est intrinsèquement incapable de déterminer la provenance de la molécule reconnue : appartient-elle à un microorganisme potentiellement pathogène ou au contraire à une molécule inoffensive du soi ou de l'environnement ? Seule l'immunité innée (4) permet cette distinction cruciale. Cette dernière est mise en œuvre par une série de récepteurs, les « Pattern Recognition Receptors » capables de reconnaître des structures microbiennes spécifiques. Parmi ces récepteurs, la famille des Toll, dont le rôle est essentiel dans la réponse antifongique de la drosophile, est la plus étudiée chez les mammifères.

 

Cette voie est en effet déterminante pour expliciter les mécanismes liés à l'activation de la réponse immunitaire innée. A la différence des récepteurs Toll des mammifères, celui de la drosophile ne semble pas reconnaître directement les composés microbiens. Une succession de réactions protéolytiques (coupures enzymatiques réalisées par une protéase) provoque indirectement son activation. Celles-ci sont elles-mêmes déclenchées par la reconnaissance de composés microbiens portés soit par des bactéries à Gram-positif (5), soit par des champignons. Dans le cas des champignons, les chercheurs ont identifié un récepteur capable de se lier aux glucanes, polymères constitutifs d'une partie de la paroi cellulaire des champignons : c'est la protéine GNBP3. Les mouches dépourvues de ce récepteur succombent aux infections fongiques. Ce récepteur jouerait un rôle analogue à celui de la dectine (6) chez les mammifères. Rappelons que la détection précoce des infections fongiques, qui sont très dévastatrices chez les patients immunodéprimés, est un sérieux problème en médecine.

 

Deux voies d'activation des récepteurs Toll par les champignons

Une protéase appelée Persephone joue un rôle indispensable dans l'activation de la voie Toll par les champignons entomopathogènes. En étudiant les mutants GNBP3 et Persephone, Dominique Ferrandon et son équipe ont, de manière inattendue, révélé qu'ils ne partageaient pas le même phénotype : ils ne sont pas sensibles aux mêmes infections fongiques. Seuls les mutants GNBP3 sont sensibles aux infections par la levure Candida albicans. A l'inverse, seuls les mutants Persephone bloquent l'activation de la voie Toll par un champignon entomopathogène. Ces observations suggèrent l'existence d'un double système de détection des infections fongiques, l'un étant basé sur la reconnaissance des molécules structurales formant l'enveloppe des agents infectieux (via les récepteurs GNBP3), le second sur la détection de l'activité des facteurs de virulence (7) du champignon entomopathogène. Comment se manifeste cette détection? Le champignon sécrète d'abord des enzymes qui digèrent la carapace de l'insecte, lui permettant ainsi d'entrer dans la cavité interne. Incidemment, l'un de ces enzymes, une protéase, clive la forme précurseur de Persephone et l'active, ce qui déclenche la voie Toll. C'est donc l'activité des facteurs de virulence du pathogène qui est détectée et qui active la réponse immunitaire innée de l'hôte.

 

Au vu de ces résultats, les chercheurs s'interrogent sur la raison de l'apparition de systèmes alternatifs de détection des organismes pathogènes. Il est supposé que l'ensemble des « Pattern Recognition Receptors » est capable de détecter la majorité des agents microbiens. Toutefois, certains pathogènes auraient trouvé le moyen d'échapper à la reconnaissance par ce jeu de récepteurs, ce qui aurait peut-être favorisé l'émergence de ces systèmes complémentaires de perception. Enfin, compte tenu de la grande conservation des voies de signalisation de type Toll entre insectes et mammifères, une question mérite d'être creusée : le système immunitaire inné des vertébrés utilise-t-il aussi un tel système de détection des infections microbiennes?

 

Photo Infections Microbiennes

© CNRS 2006 - D. Ferrandon (cette image est disponible auprès de la photothèque du CNRS, 01 45 07 57 90, phototheque@cnrs-bellevue.fr)

Figure 1 - Alors que les mouches sauvages activent la voie Toll en réponse à une infection fongique (mouche de droite), les mouches dont le gène GNBP3 a été inactivé par une mutation (mutants GNBP3) ne peuvent pas induire cette voie (mouche de gauche).
La voie Toll, dont l'activation est visualisée ici par la fluorescence verte, contrôle l'expression de petites molécules antimicrobiennes, telle la Drosomycine, qui combattent les infections.


Notes :

(1) Le laboratoire « Réponse immunitaire et développement chez les insectes » dirigé par Jean-Marc Reichhart est l'un des trois laboratoires de l'institut fédératif « Institut de biologie moléculaire et cellulaire » de Strasbourg.
(2) L'équipe animée par Dominique Ferrandon a obtenu le label Fondation Recherche Médicale.
(3) GNBP : famille des Gram-negative binding protein / ßGlucan recognition protein
(4) L'immunité adaptative et l'immunité innée sont les deux systèmes de défense que possèdent les organismes vivants pour se protéger des agents pathogènes. Les vertébrés supérieurs possèdent ces deux réponses immunitaires, alors que les invertébrés (90% des êtres vivants) ne peuvent compter que sur l'immunité innée.
(5) Les bactéries sont regroupées en deux classes principales qui reflètent la composition différente de leurs parois cellulaires. Les bactéries qui retiennent le colorant de Gram (Gram-positif) ont une paroi composée essentiellement de peptidoglycane et d'acides téichoïques.
(6) Dectine : récepteur membranaire de la famille des lectines capable de se lier à des molécules sucrées, dont le ß-glucane de la paroi cellulaire des champignons
(7) Facteurs de virulence : facteurs utilisés par les microorganismes pathogènes qui lui permettent d'envahir son hôte, notamment en détournant ou inactivant les défenses immunitaires de l'hôte

Références :

Gottar, M., Gobert, V., Matskevich, A. A., Reichhart, J. M., Wang, C., Butt, T. M., Belvin, M., Hoffmann, J. A., and Ferrandon, D. (2006). Dual Detection of Fungal Infections in Drosophila via Recognition of Glucans and Sensing of Virulence Factors. Cell 127, 1425-1437.

Contacts :

Contact chercheur
Dominique Ferrandon
T 03 88 41 70 17
D.Ferrandon@ibmc.u-strasbg.fr

Contact presse
Priscilla Dacher
T 01 44 96 46 06
priscilla.dacher@cnrs-dir.fr

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