L'apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus naturel d'élimination des cellules surnuméraires, endommagées ou âgées. Elle permet aux organismes vivants de contrôler lenombre de leurs cellules. Une dérégulation de ce mécanisme est mise en cause dans environ la moitié des pathologies humaines. Ainsi, un excès de mort cellulaire conduit à des pathologies comme le SIDA ou à des maladies neurodégénératives et un défaut de mort engendre des maladies comme le cancer ou des maladies auto-immunes. De ces observations découle l'hypothèse selon laquelle les protéines impliquées dans le processus d'apoptose pourraient être de bonnes cibles thérapeutiques et ceci, pour un grand nombre de maladies. Dans ce contexte, en 1998, l'équipe de Guido Kroemer, directeur de recherche à l'Institut Gustave Roussy, et Catherine Brenner (alors en stage post-doctoral dans son équipe CNRS à l'hôpital Paul Brousse, Villejuif) avaient découvert que la protéine mitochondriale ANT ou translocateur de nucléotides à adénine, jouait un rôle clé dans le contrôle de l'apoptose.

Depuis, les chercheurs ont approfondi cette étude dans une perspective thérapeutique. Ils ont mis en évidence, pour la première fois, que le blocage de la mort cellulaire programmée au niveau de la mitochondrie est une stratégie permettant d'améliorer le pronostic de trois pathologies différentes comme l'hépatite fulminante, le choc septique dû à l'enterotoxine B du staphylocoque et l'infarctus provoqué par l'occlusion d'une artère cérébrale.

L'équipe de Catherine Brenner et Guido Kroemer a ensuite montré que des molécules déjà utilisées dans le cadre de la tri-thérapie du SIDA, comme le nelfinavir et le ritonavir, pouvaient avoir une activité thérapeutique importante, indépendamment de l'infection virale par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Leurs effets ont été démontrés chez la souris à la fois in vivo et in vitro, et in vitro dans des modèles de culture de cellules humaines. La cible de ces molécules a été identifiée comme étant une protéine mitochondriale, la protéine ANT. Ses interactions avec le nelfinavir ont été modélisées en trois dimensions (figure 1). Les deux molécules, le nelfinavir et le ritonavir, trouveraient ainsi de nouvelles applications en médecine préventive.

 

Ces travaux permettent d'envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques. Ils ouvrent la voie à la recherche d'autres inhibiteurs de la phase mitochondriale de l'apoptose pour des pathologies comme le diabète ou les maladies neurodégénératives.

 

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Modélisation de l'interaction entre le Nelfinavir (vert) et l'ANT (rouge et bleu)
© Weaver et al, JCI

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