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Paris, 10 janvier 2002

Un nouveau système biologique garant de la stabilité du génome humain

Les systèmes dits de "réparation de l'ADN" assurent l'intégrité et la pérennité de l'information génétique contenue dans le noyau des cellules des organismes vivants. L'un d'eux notamment, permet d'éliminer un certain nombre de lésions de l'ADN endommagé par des agents endogènes ou exogènes. Un nouveau système vient d'être appréhendé par Alexander Ishchenko et Murat Saparbaev, chercheurs d'une équipe CNRS(1), permettant ainsi l'identification de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers chez l'homme. D'un point de vue pharmacologique, cette découverte publiée dans Nature du 10 janvier 2002 permet d'envisager de nouvelles cibles pour des chimiothérapies anticancéreuses spécifiques.

La vie en présence d'oxygène conduit à la production de dérivés de cette molécule particulièrement réactifs, appelés espèces réactives de l'oxygène (EROs)(2). Au niveau de l'ADN(3), support du matériel héréditaire, on connaît plus d'une centaine de lésions générées par ces EROs. Lors de la réplication de l'ADN, ces lésions, parmi lesquelles les bases modifiées, peuvent avoir deux effets particulièrement délétères. Elles peuvent, soit bloquer la réplication de l'ADN et conduire à la létalité cellulaire, soit conduire à la modification de l'information génétique. Dans le deuxième cas, cela entraîne une mutation susceptible d'enclencher le processus cancéreux. Pour combattre les effets délétères de ces lésions, les organismes vivants sont pourvus de divers systèmes de réparation de l'ADN assurant la stabilité du génome. Il en est qui éliminent les bases ayant subi une altération de leur structure. Chez l'homme, certains peuvent s'avérer défaillants et engendrer des maladies telles que la Xeroderma pigmentosum(4), l'Ataxia telangectesia(5), le syndrome de Cockayne(6). Des défauts présents dans d'autres voies de réparation sont également impliqués dans l'apparition de cancers du sein et du colon. La compréhension des diverses voies de réparation, garantes du bon fonctionnement des organismes vivants, s'avère donc nécessaire. Des recherches ont ainsi montré des bases de l'ADN modifiées par des molécules de petites ou de grosses tailles, et réparées par des systèmes de réparation spécifiques. En règle générale, les bases modifiées par les EROs et les molécules de petites tailles sont éliminées par la voie de réparation dite d'"excision de base". Ce système particulier de réparation contribue également à la stabilité du génome. Il implique l'action séquentielle de diverses protéines, la première est une ADN glycosylase, enzyme excisant spécifiquement la base modifiée. C'est à Villejuif que les premières étapes du mécanisme moléculaire de cette voie de réparation avaient été mises en évidence par J. Laval. Cependant, cette voie ne permettait pas d'expliquer certaines observations génétiques, ni la résistance de certaines cellules tumorales à l'action d'agents cytotoxiques. La nouvelle voie décrite par Alexandre Ishchenko et Murat Saparbaev répare à la fois des bases de l'ADN modifiées par des molécules de petites ou de grosses tailles et les remplace. Cette voie métabolique se retrouve chez la bactérie, la levure et chez l'homme. Elle nécessite dans la première étape, une endonuclease spécifique, une enzyme qui incise le brin d'ADN à côté de la base endommagée. Dans des étapes ultérieures, la base modifiée est éliminée et remplacée par la base d'origine grâce à l'action séquentielle d'autres enzymes. Cette voie de réparation est une alternative à celle par excision de base. Elle présente l'avantage de ne pas générer d'intermédiaires moléculaires mutagéniques et/ou cytotoxiques, et d'être potentiellement plus efficace pour la cellule. Cette découverte explique d'un point de vue biologique, un certain nombre d'observations génétiques chez le colibacille et la souris. Elle rend possible l'identification de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers chez l'homme et permet d'envisager de nouvelles cibles thérapeutiques.

Notes :

1-UMR 8532 CNRS- Laboratoire " Physicochimie et pharmacologie des macromolécules biologiques ", Directeur C. Auclair, Institut Gustave Roussy à Villejuif et LBPA-ENS à Cachan.
2-Les EROs sont générées par le métabolisme cellulaire, certains médicaments et les radiations ionisantes. Si elles ne sont pas éliminées, elles réagissent avec les constituants cellulaires ADN, protéines et lipides.
3-L'ADN constitue le matériel génétique. C'est une double hélice qui contient le code génétique basé sur la lecture de la séquence des bases Adénine, Guanine, Thymine et Cytosine. A une base Adénine ou Guanine sur un brin correspond une Thymine et une Cytosine sur le brin opposé dit complémentaire. Si une base est endommagée par les EROs, la complémentarité Adenine : Thymine ou Guanine : Cytosine est modifiée on dit qu'elle est erronée.
4-Les patients atteints de la maladie Xeroderma pigmentosum sont extrêmement sensibles à la lumière solaire et développent très jeunes des cancers de la peau.
5-Les patients atteints de l'ataxia telangectesia sont hypersensibles aux radiations ionisantes.
6-Les patients atteints du syndrome de Cockayne développent, entre autres, des troubles neurodégénératifs.

Références :

"Alternative nucleotide incision repair pathway for oxydative DNA damage" by Murat Saparbaev, Alexander Ischenko, Nature, 10 Janvier 2002.

Contacts :

Contact chercheurs:
Dr. Saparbaev Murat
UMR 8532 CNRS - Institut Gustave-Roussy
Tél : 01 42 11 54 04
Mél : smurat@igr.fr

Dr Jacques Laval
UMR 8532 CNRS - Institut Gustave Roussy
Tél : 01 42 11 48 24
Mél : jlaval@igr.fr

Contact presse CNRS:
Stéphanie Bia
Tél : 01 44 96 43 09
Mél : stephanie.bia@cnrs-dir.fr

Contact Département Sciences de la Vie-CNRS:
Marie-Pascale Corneloup-Brossollet
Tél : 01 44 96 46 48
Mél : marie.corneloup@cnrs-dir.fr


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