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Paris, 15 février 2009

Des « leurres » pour accroître l'efficacité de la radiothérapie dans les cellules cancéreuses

Faire croire aux cellules tumorales qu'elles n'ont plus d'autres choix que de s'autodétruire, tel est le principe des molécules mises au point, à l'Institut Curie , par l'équipe de Marie Dutreix, directeur de recherche au CNRS.
Dans des modèles animaux porteurs de tumeurs, ces astucieuses molécules appelées Dbait ont déjà fait leurs preuves : elles accroissent l'efficacité de la radiothérapie et entraînent une réduction du volume tumoral, et pour plus de 20 % des cas, la complète disparition de la tumeur. La nécrose due à la mort des cellules tumorales touche 75 à 100 % de la zone tumorale avec l'association Dbait-radiothérapie, contre 30 à 50 % pour les tumeurs uniquement traitées par radiothérapie.
Ces molécules à base d'acides nucléiques trompent les cellules tumorales en leur faisant croire que la quantité de dommages induits par la radiothérapie est bien supérieure à la réalité. Les systèmes de réparation chargés d'éliminer les dommages estiment alors qu'ils ne peuvent plus faire face et envoient des signaux de détresse aux cellules. Ainsi leurrées, les cellules « baissent les bras » et s'autodétruisent.
Certaines chimiothérapies pourraient également voir leur efficacité accrue grâce aux Dbait. Ces petites molécules très prometteuses sont présentées dans la revue Clinical Cancer Research du 15 février 2009.

La radiothérapie ou la chimiothérapie consistent à provoquer des dommages dans les cellules tumorales pour les détruire. Or, ces dommages ne sont pas toujours suffisants pour se débarrasser des cellules tumorales. Dans le département de Transfert de l'Institut Curie, l'équipe de Marie Dutreix vient de découvrir une approche originale et astucieuse pour accroître l'efficacité de la radiothérapie voire de la chimiothérapie.

Son principe est simple : leurrer les cellules tumorales en leur faisant croire que le nombre de dommages qu'elles ont subi est bien supérieur à la réalité.

L'un des dommages les plus préjudiciables pour la cellule est une cassure de son matériel génétique. Une rupture des deux brins de la double hélice d'ADN représente une perte d'information pour la cellule. Et bien qu'elle possède des systèmes de réparation pouvant combler de telles brèches, face à un trop grand nombre de cassures, la cellule est débordée et peut décider de se mettre en veille, voire de se « suicider » (apoptose). C'est sur ce mécanisme que s'appuient les effets de la radiothérapie et de certaines chimiothérapies dans les cellules tumorales. Malheureusement, ces traitements ne sont pas toujours suffisamment efficaces, notamment en raison d'une résistance des cellules tumorales.

Des faussaires chez les cellules

L'équipe de Marie Dutreix a confectionné des molécules, appelées Dbait, qui miment les cassures double brin de l'ADN. Il s'agit de petits fragments d'ADN double brin de quelques dizaines de nucléotides de long. Les chercheurs constatent qu'introduites dans des cellules, ces molécules perturbent les systèmes de réparation et en réduisent l'efficacité.

Mais les chercheurs sont allés plus loin car ils ont évalué l'action de leurs molécules dans des modèles animaux porteurs de tumeurs de la tête et du cou, ou de mélanomes, résistants à la radiothérapie. Ils ont alors constaté une augmentation significative de l'efficacité de la radiothérapie.

Marie Dutreix explique que « tels des faussaires, les Dbait font croire à la cellule que le nombre de dommages auxquels elle doit faire face, suite au traitement par radiothérapie, est beaucoup plus élevé que la réalité. » Comment ? En monopolisant les systèmes de réparation à d'autres tâches que celles de la réparation des dommages induits par la radiothérapie.

Les Dbait se font en effet passer pour des cassures double brin et capturent les protéines en charge de leur réparation dans les cellules ; les systèmes de réparation alertent les cellules sur la « soi-disant » gravité de la situation. Les cellules se croient submergées par un trop grand nombre de dommages. Se trouvant dans l'impossibilité, selon elles, de restaurer leur intégrité, elles décident alors de s'autodétruire, d'où une régression de la tumeur.

L'un des avantages de ces molécules leurres est lié à leur mode d'action. Comme elles ne ciblent pas une protéine spécifique, mais un mécanisme général, il y a très peu de risque que les cellules développent une résistance. Par ailleurs, l'effet de ces molécules n'est observé que dans la région traitée par irradiation.

En outre la chimiothérapie, elle aussi, agit en endommageant le matériel génétique des cellules. Sergio Roman-Roman, chef du département de Transfert de l'Institut Curie s'intéresse tout particulièrement à ce point : « les Dbait pourraient – après quelques modifications – également accroître l'efficacité des chimiothérapies. ».

Le champ d'action de ces petites molécules est donc très large et très prometteur ; les chercheurs et les médecins travaillent désormais main dans la main pour étudier l'efficacité des Dbait chez les patients.

 

Leurre

© Aurélie Herbette/Institut Curie

Dans ce glioblastome, une tumeur du cerveau greffée sur un modèle animal, le marquage en vert permet de visualiser la protéine H2AX, une protéine qui s'accumule au niveau des cassures double brin de l'ADN et active les systèmes de réparation, chargés d'éliminer ces lésions.
Les marquages bleu et rouge correspondent respectivement aux noyaux des cellules et aux Dbait.
En l'absence de tout traitement (colonne de gauche avec en haut, un grossissement de 10 et en bas, un grossissement de 63), la protéine H2AX est absente, car il n'y a pas de cassures de l'ADN.
En revanche, après injection des Dbait (colonne de droite), les protéines H2AX s'accumulent : les cellules, trompées par les Dbait, émettent un signal de stress.




Dbait : de la recherche fondamentale aux essais cliniques, un soutien continu de l'Institut Curie

La découverte des Dbait est le résultat du Programme Incitatif et Coopératif « Instabilité génétique et radio-résistance des tumeurs » coordonné par Marie Dutreix et le Pr Jean-Marc Cosset, radiothérapeute à l'Institut Curie. Réservoir exceptionnel de savoir-faire et de nouvelles connaissances, les Programmes Incitatifs et Coopératifs (Pics), originalité de l'Institut Curie, réunissent chercheurs et cliniciens pour tester des hypothèses et valider de nouveaux concepts. C'est la diversité de ses ressources financières qui assure à l'Institut Curie la possibilité de mettre en place de tels programmes.

Initié en janvier 2002 pour quatre ans, le Pic « Instabilité génétique et radio-résistance des tumeurs » a été prolongé en 2006 par un programme de transfert dénommé « Dril » visant à valider l'intérêt des Dbait pour améliorer la radiothérapie. Il se poursuit actuellement au sein du département de Transfert dirigé par Sergio Roman-Roman qui cherche à évaluer les changements nécessaires pour étendre l'utilisation des Dbait en chimiothérapie.

Ces travaux ont également abouti à la création de DNA Therapeutics dont le PDG est le Pr Jan-Sheng Sun. Essaimage de l'Institut Curie, cette société de biotechnologie prend en charge le développement des molécules Dbait, y compris la mise en place des essais cliniques.

 


Références :

« Small molecular drugs mimicking DNA damage (Dbait): a new strategy for sensitizing tumors to radiotherapy »
Maria Quanz(1,3,4), Nathalie Berthault(1,2), Christophe Roulin(3), Maryline Roy(1,3,4), Aurélie Herbette(1,3,4), Céline Agrario(1,3,4), Christophe Alberti(1,8), Véronique Josserand(5), Jean-Luc Coll(5), Xavier Sastre-Garau(6), Jean-Marc Cosset(7), Lionel Larue(1,8), Jian-Sheng Sun(4,9,10,11), Marie Dutreix(1,2,3)

Clinical Cancer Research, 15 février 2009, vol. 15 (4)

1) Institut Curie, Centre de Recherche, Orsay
2) CNRS, UMR2027, Orsay
3) Institut Curie, Hôpital, département de Transfert, Orsay
4) DNA-therapeutics, Genopole, Evry
5) INSERM U578, La Tronche
6) Institut Curie, Hôpital, département de Biologie des tumeurs
7) Institut Curie, Hôpital, Département de Radiothéapie, Paris
8) CNRS UMR146, Orsay
9) Muséum National d'Histoire Naturelle, USM503, Paris
10) INSERM U565, Paris
11) CNRS, UMR5153, Paris

Contacts :

Presse :

Institut Curie
Céline Giustranti
Tél. 01 56 24 55 24
service.presse@curie.fr

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Tél. 01 44 96 55 55
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