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18 octobre 2010

Cancers de la vessie. Comment la tumeur se camoufle dans l'organisme pour tromper le système immunitaire

Pour se développer, une tumeur doit « se fondre » dans le tissu environnant, y trouver de l'oxygène en créant de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux préexistants (angiogénèse) et tromper le système immunitaire en lui faisant croire qu'elle ne représente pas de danger.
A l'Institut Curie, des chercheurs de l'Inserm et du CNRS, en collaboration avec plusieurs hôpitaux d'Ile-de-France, viennent de montrer que, dans les cancers de la vessie, c'est une protéine, la lactadhérine, qui aide la tumeur à « se camoufler » dans l'organisme. L'espoir réside désormais dans la destruction de ce camouflage en inactivant la lactadhérine. Ces travaux sont publiés en ligne le 18 octobre, dans la revue Oncogene.

De la première cellule altérée au développement d'une masse tumorale détectable par les méthodes diagnostiques, il peut s'écouler plusieurs années au cours desquelles les cellules tumorales prospèrent dans l'organisme. Or, notre organisme possède un système de défense : le système immunitaire qui nous protège contre les infections virales, les bactéries… Alors pourquoi n'intervient-il pas contre les cellules tumorales ?
C'est en s'intéressant à la présence de la lactadhérine dans certaines tumeurs que les équipes de Clotilde Théry  et de François Radvanyi  ont découvert que cette protéine pouvait aider les cancers de la vessie à passer inaperçus aux yeux du système immunitaire.

Une spécialiste de la dissimulation
Le développement des techniques d'analyses des gènes ou des protéines à haut débit a permis de montrer que la lactadhérine est surexprimée dans certaines tumeurs. « Dans les tumeurs de la vessie, on a d'ailleurs constaté que plus la tumeur est agressive, plus la lactadhérine est présente en grande quantité » explique Clotilde Théry. Quel rôle joue réellement cette protéine aux multiples casquettes ? (voir encadré)
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont donc inactivé la lactadhérine dans des modèles animaux développant des cancers de la vessie. En présence de cette protéine, les tumeurs de la vessie se développent plus vite et sont aussi plus agressives. Or ce phénomène n'est pas observé lorsque le système immunitaire est défaillant. Le rôle de la lactadhérine est donc dépendant du fonctionnement du système immunitaire.
Tout mène à penser que la lactadhérine est une spécialiste de la dissimulation.
« Chez les patients atteints de cancer de la vessie, nous avons en outre découvert que la surexpression de la lactadhérine était associée à la présence d'une sous-population de lymphocytes T, des cellules Tregs (Regulatory T cells), au site de la tumeur plus élevée que dans les autres » ajoute Clotilde Théry. Ces cellules, dont l'existence a longtemps été controversée, permettent de freiner les réponses immunitaires, normalement pour éviter qu'elles « s'emballent ». La lactadhérine stimulerait leur production et freinerait la réponse du système immunitaire contre les cellules tumorales.
En outre, la lactadhérine participe probablement aussi à l'interaction harmonieuse des cellules tumorales avec leurs voisines normales.
Prochaine étape : inhiber la lactadhérine pour limiter l'évolution des cancers de la vessie.

Quand les tumeurs attirent les cellules Tregs

Tissus Cancers Vessie

© Yves Allory/ Inserm U955/Département de Pathologie/Hôpital Henri Mondor, Créteil

Ces images représentent des coupes de tumeurs de vessie ; dans celle de droite, la lactadhérine est surexprimée alors que dans celle de gauche, sa quantité est normale. Le marquage marron permet de repérer les cellules Tregs (Regulatory T cells). Ces cellules permettent de ralentir les réponses immunitaires, normalement pour éviter qu'elles « s'emballent ». En stimulant leur production, la lactadhérine freinerait la réponse du système immunitaire contre les cellules tumorales.


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La lactadhérine, une protéine aux multiples visages
La lactadhérine est une protéine sécrétée par les cellules mammaires normales, mais aussi par des cellules tumorales sur des vésicules membranaires, comme les exosomes. Ces petites vésicules membranaires sécrétées in vitro par la plupart des types de cellules semblent jouer le rôle de « messagers » entre les cellules. Les exosomes sont utilisés dans des essais cliniques comme vecteurs d'antigènes tumoraux permettant de déclencher une réaction de rejet de la tumeur par l'organisme.
En 2005, l'équipe de Clotilde Théry, en collaboration avec des chercheurs de l'Inserm à l'Hôpital Lariboisière, a révélé le rôle de la lactadhérine dans la formation des vaisseaux sanguins, phénomène appelé angiogénèse(1). De nouveaux vaisseaux apparaissent régulièrement afin d'assurer un rayonnement permanent sur l'ensemble de l'organisme. Ils prennent naissance au niveau d'un capillaire sanguin déjà existant. Mais ce mécanisme intervient aussi dans la cancérogenèse : les tumeurs ont appris à stimuler la formation de nouveaux vaisseaux nécessaires à leur survie et à leur croissance. Cependant, les nouveaux résultats de cette équipe montrent que, dans le cas du cancer de vessie, ce n'est pas cette propriété « pro-angiogénique » qui explique l'effet positif de la lactadhérine sur le développement des tumeurs.

(1) « Lactadherin promotes VEGF-dependent neovascularization. » J.-S. Silvestre et coll. Nature Medicine 11: 499-506. (2005)__________________________________________________


Notes :

(1) Immunité et cancer - Institut Curie/Inserm U932
(2) Compartimentation et dynamique cellulaires - Institut Curie/CNRS UMR 144

Références :

Milk Fat Globule – Epidermal Growth Factor - Factor VIII (MFGE8) / lactadherin promotes bladder tumor development
G. Sugano1,2 *, I. Bernard-Pierrot1,3 *, M. Laé4, C. Battail1,3, Y. Allory6,8,11, N. Stransky1,3,13, S. Krumeich1,2, M-L. Lepage1,3, P. Maille11, M-H. Donnadieu5, C.C. Abbou6,7,8, S. Benhamou9,12, T. Lebret10, X. Sastre-Garau4, S. Amigorena1,2, F. Radvanyi1,3, C. Théry1,2
1Institut Curie Research Center, 2INSERM U932, 3CNRS UMR144, 4Institut Curie Hospital, Department of Tumor Biology, 5Institut Curie Hospital, Department of Translational Research, 6INSERM U955, 7University Paris 12, Faculty of Medicine, 8AP-HP Henri Mondor-Albert Chenevier Group, Department of Urology, 11AP-HP Henri Mondor-Albert Chenevier Group, Department of Pathology Créteil, 9INSERM U946, Fondation Jean Dausset, CEPH, Paris, , 12CNRS FRE 2939, Genomes and Cancers, Institut Gustave Roussy, Villejuif, 10Hôpital Foch, Department of Urology, Suresnes, 13Present address: Broad Institute of MIT and Harvard, 7 Cambridge center, Cambridge, MA 02142 USA
*: these two authors contributed equally to this work
Oncogene, 18 octobre 2010

Contacts :

Institut Curie
Céline Giustranti, Tél 01 56 24 55 24, service.presse@curie.fr
CNRS
Tél 01 44 96 51 51, presse@cnrs-dir.fr


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