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Paris, 27 novembre 2009
La structure tridimensionnelle d'une région clé du virus de la bronchiolite élucidée. Un premier pas dans la mise au point d'une thérapeutique
Des chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS, de l'INRA et de l'université Paris-Sud11 publient dans la revue « SCIENCE » du 27 novembre 2009 la structure tridimensionnelle d'un complexe formé par l'ARN et une protéine du virus responsable de la bronchiolite. La structure de ce complexe éclaire sur la façon dont le virus se multiplie dans la cellule infectée. La bronchiolite virale atteint la majorité des enfants avant l'âge de 3 ans, souvent à l'occasion d'une épidémie, et peut être à l'origine d'hospitalisations chez les personnes âgées ou immunodéprimées. À ce jour aucun vaccin n'est disponible. Un virus homologue est aussi responsable d'une maladie respiratoire des jeunes bovins, causant de lourdes pertes économiques dans les élevages. La résolution de la structure fine de ce complexe ARN-protéine ouvre donc de nouvelles voies dans la recherche d'une thérapeutique pouvant bloquer la multiplication de ce virus.
Le virus respiratoire syncytial (VRS) est responsable de plus de 70 % des bronchiolites hivernales chez les jeunes enfants. On estime que tous les enfants seront infectés par ce virus avant l'âge de 3ans, souvent dans le contexte d'épidémie au sein de crèches par exemple, et qu'un tiers d'entre eux développera une infection des voies respiratoires basses suivies dans la moitié des cas d'une hospitalisation. Chez l'adulte, la maladie s'exprime par des symptômes de type grippaux, voire par une pneumonie pouvant être fatale chez la personne âgée ou immunodéprimée. En raison du nombre de consultations et d'hospitalisations qu'il génère, le VRS constitue un véritable problème de santé publique. Malgré de nombreuses recherches engagées par la communauté scientifique depuis une cinquantaine d'années, aucun vaccin n'est à ce jour disponible pour ce virus chez l'homme. En outre,les traitements disponibles sont relativement peu efficaces. L'homologue du virus respiratoire syncytial humain chez l'espèce bovine est une cause majeure de troubles de l'appareil respiratoire chez les veaux. La gravité de la maladie et les complications provoquées par les virus humain et bovin sont similaires et nécessitent des études fondamentales pour élaborer des stratégies antivirales. En dépendent la mise au point de moyens de prévention et de traitement pour l'homme et pour le contrôle de la maladie chez les bovins.
Le VRS est un virus dit "à ARN" qui stocke son matériel génétique sur une molécule d'ARN simple brin, contrairement à la plupart des autres êtres vivants qui portent leur information génétique sur une molécule d'ADN double brin. Cet ARN est lui-même enveloppé par une protéine, appelée nucléoprotéine. Lorsque le virus pénètre dans les cellules pulmonaires, il détourne la machinerie cellulaire de l'hôte afin de produire un grand nombre de nouveaux exemplaires du virus qui peuvent infecter à leur tour d'autres cellules ou être transmis à un autre individu. Le rôle de la nucléoprotéine est à la fois de protéger l'ARN viral des défenses immunitaires de l'hôte durant son parcours au sein de la cellule, et de participer à sa multiplication en présentant l'ARN à l'enzyme virale qui le recopie.
Pour étudier le fonctionnement de ce complexe protéine/ARN, les chercheurs l'ont cristallisé. En examinant les cristaux à l'aide d'un synchrotron, qui produit des rayons X très puissants, ils ont reconstitué grâce à un traitement informatique une image à haute résolution de la structure du complexe. Cette image détaillée montre comment les nucléoprotéines s'associent les unes aux autres,à l'aide de « bras » pour former une chaîne —un peu à la manière des rugbymen lors d'une mêlée–tout le long de l'ARN. Chaque nucléoprotéine est constituée de deux domaines qui se referment autour de l'ARN comme une pince. Ces deux domaines sont séparés par une charnière flexible. Les scientifiques ont émis l'hypothèse que lors de la multiplication virale, la pince s'ouvre et laisse uniquement passer l'enzyme, permettant une lecture de l'information génétique contenue dans la séquence d'ARN. L'ARN viral serait ainsi toujours protégé au sein de ce complexe.
Le rôle clé de la nucléoprotéine dans la multiplication du virus en fait une cible idéale pour la mise au point de médicaments, qui manquent cruellement pour traiter cette infection. En effet puisqu'elle doit s'ouvrir pour permettre un accès à l'information génétique, une molécule bloquant son ouverture constituerait un traitement de choix. De telles molécules interrompraient la réplication du virus et sa dissémination dans les voies respiratoires. L'image détaillée de sa structure tridimensionnelle, qui a fait l'objet d'un dépôt de brevet, va permettre le développement d'agents thérapeutiques potentiels, en fabriquant « sur mesure » des molécules capables d'inhiber la réplication virale. Ces travaux illustrent comment la recherche fondamentale sur la structure d'un virus peut avoir des applications médicales et vétérinaires.
Le VRS est un virus dit "à ARN" qui stocke son matériel génétique sur une molécule d'ARN simple brin, contrairement à la plupart des autres êtres vivants qui portent leur information génétique sur une molécule d'ADN double brin. Cet ARN est lui-même enveloppé par une protéine, appelée nucléoprotéine. Lorsque le virus pénètre dans les cellules pulmonaires, il détourne la machinerie cellulaire de l'hôte afin de produire un grand nombre de nouveaux exemplaires du virus qui peuvent infecter à leur tour d'autres cellules ou être transmis à un autre individu. Le rôle de la nucléoprotéine est à la fois de protéger l'ARN viral des défenses immunitaires de l'hôte durant son parcours au sein de la cellule, et de participer à sa multiplication en présentant l'ARN à l'enzyme virale qui le recopie.
Pour étudier le fonctionnement de ce complexe protéine/ARN, les chercheurs l'ont cristallisé. En examinant les cristaux à l'aide d'un synchrotron, qui produit des rayons X très puissants, ils ont reconstitué grâce à un traitement informatique une image à haute résolution de la structure du complexe. Cette image détaillée montre comment les nucléoprotéines s'associent les unes aux autres,à l'aide de « bras » pour former une chaîne —un peu à la manière des rugbymen lors d'une mêlée–tout le long de l'ARN. Chaque nucléoprotéine est constituée de deux domaines qui se referment autour de l'ARN comme une pince. Ces deux domaines sont séparés par une charnière flexible. Les scientifiques ont émis l'hypothèse que lors de la multiplication virale, la pince s'ouvre et laisse uniquement passer l'enzyme, permettant une lecture de l'information génétique contenue dans la séquence d'ARN. L'ARN viral serait ainsi toujours protégé au sein de ce complexe.
Le rôle clé de la nucléoprotéine dans la multiplication du virus en fait une cible idéale pour la mise au point de médicaments, qui manquent cruellement pour traiter cette infection. En effet puisqu'elle doit s'ouvrir pour permettre un accès à l'information génétique, une molécule bloquant son ouverture constituerait un traitement de choix. De telles molécules interrompraient la réplication du virus et sa dissémination dans les voies respiratoires. L'image détaillée de sa structure tridimensionnelle, qui a fait l'objet d'un dépôt de brevet, va permettre le développement d'agents thérapeutiques potentiels, en fabriquant « sur mesure » des molécules capables d'inhiber la réplication virale. Ces travaux illustrent comment la recherche fondamentale sur la structure d'un virus peut avoir des applications médicales et vétérinaires.
Références :
Crystal structure of a Nucleocapsid-Like Nucleoprotein-RNA Complex of Respiratory SyncytialVirus.SCIENCE, 27 novembre 2009,
Rajiv G. Tawar, Stéphane Duquerroy, Clemens Vonrhein, Paloma F. Varela, Laurence Damier-Piolle, Nathalie Castagné, Kirsty MacLellan, Hugues Bedouelle, Gérard Bricogne, David Bhella, Jean-François Eléouët and Félix A. Rey
Contacts :
Chercheurs l Félix Rey l 01 45 68 87 43 l rey@pasteur.fr
Jean-François Eléouët l 01 34 65 26 04 l jean-francois.eleouet@jouy.inra.fr
Presse
CNRS l Jonathan Rangapanaiken l 01 44 96 51 37 l jonathan.rangapanaiken@cnrs-dir.fr
INRA l Mathilde Maufras l 01 42 75 91 69 l presse@inra.fr
Institut Pasteur l Marion Doucet l 01 45 68 89 28 l marion.doucet@pasteur.fr
Université Paris-Sud 11 I Emmanuelle Louis l 01 69 15 30 72 l emmanuelle.louis@u-psud.fr
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