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9 juin 2009

Cancers du sein - Mieux soigner chaque patiente en mesurant sa protéine HP1alpha

Prévoir l'évolution tumorale pour chaque patient est un enjeu majeur de cancérologie. Repérer les patients susceptibles de développer des métastases, évaluer la réponse aux chimiothérapies… autant d'informations pronostiques qui améliorent la prise en charge des malades atteints de cancer.
A l'Institut Curie, l'équipe de Geneviève Almouzni, directrice de recherche au CNRS, vient de découvrir un nouveau marqueur pronostique de l'évolution des cancers du sein, et probablement d'autres cancers : la protéine HP1. Plus cette protéine est présente en quantité dans les tumeurs du sein, plus le risque de développer rapidement des métastases est élevé. En outre, cette protéine, qui gère la compaction du matériel génétique dans les cellules et donc l'expression des gènes, semble un marqueur pronostique significativement plus informatif que les marqueurs actuellement utilisés. D'autres études sont actuellement en cours pour compléter ces premiers résultats très prometteurs publiés dans EMBO Molecular Medicine et faire bénéficier ainsi rapidement les patientes de ce nouveau marqueur pronostique.

Les cancers résultent d'une succession d'altérations génétiques. Toutefois la génétique peine à expliquer la très grande diversité des cancers. C'est pourquoi les modifications des facteurs épigénétiques sont de plus en plus souvent impliquées en cancérogenèse : il peut s'agir de modifications chimiques (fixation de groupements chimiques, méthyl, phosphate, acétyl) sur l'ADN et les protéines qui lui sont associées, les histones, ou de perturbations de l'organisation de l'ADN au cœur de la cellule (voir pour en savoir plus sur l'épigénétique p. 2).

Les facteurs épigénétiques « commandent » l'activation ou la désactivation de certains gènes dans la cellule. C'est grâce à eux si, à partir d'un même capital génétique, les cellules acquièrent des spécificités et forment par exemple un neurone ou un globule blanc.

Et si ces facteurs épigénétiques, dont la perturbation a déjà été montrée dans les cellules cancéreuses, pouvaient renseigner les cliniciens sur les évolutions tumorales possibles ? C'est la question que s'est posée l'équipe de Geneviève Almouzni(1) à l'Institut Curie. Et pour y répondre, les chercheurs se sont intéressés à la protéine HP1alpha, connue pour son rôle dans la compaction de l'ADN et qui, par conséquent, a un rôle sur l'activation ou la désactivation des gènes dans les cellules.

Première découverte : la protéine HP1alpha est surreprésentée dans les cellules tumorales et son absence provoque des perturbations dans la division cellulaire.

La seconde partie de l'étude, effectuée sur du tissu tumoral, a été réalisée grâce au Centre de ressources biologiques de l'Institut Curie, hnitéé an 1988 par le Dr Xavier Sastre-Garau, chef du département de Biologie des tumeurs. Les chercheurs ont ainsi pu étudier les niveaux d'expression de HP1alpha dans 86 échantillons qui avaient été prélevés en 1995 chez des patientes atteintes de cancer du sein, dont l'évolution est connue sur plus de 10 ans. Il s'agissait principalement de tumeurs de petite taille sans envahissement métastatique, ni ganglionnaire.

Or précise Geneviève Almouzni « plus la quantité de HP1alpha est élevée, plus les patientes avaient développé des métastases en grand nombre et rapidement ; il existe donc un parallèle significatif entre l'expression de cette protéine et la survie des patientes. »
Cette découverte montre que le rôle de marqueur pronostique de la protéine HP1alpha dans le cancer du sein et probablement dans d'autres types de cancers. Par ailleurs, les analyses statistiques montrent que la protéine HP1alpha donne des informations sur le devenir tumoral plus significatives que les marqueurs actuellement utilisés tels que le grade de la tumeur, sa taille, la prolifération cellulaire et l'âge de survenu du cancer. Cette découverte a fait l'objet d'une demande de brevet européen.

Les études rétrospectives se poursuivent sur d'autres prélèvements de tumeurs du sein, avant de commencer des études prospectives comparant la valeur pronostique de ce marqueur par rapport aux marqueurs standard.

Par ailleurs, complète Brigitte Sigal, directeur délégué pour la sénologie à l'Institut Curie, « ce marqueur pourrait servir à orienter le choix d'une chimiothérapie néoadjuvante – chimiothérapie administrée avant l'acte chirurgical pour réduire la taille de la tumeur. » Les espoirs sont donc nombreux autour de la protéine HP1alpha et de son implication pour le pronostic des cancers du sein. C'est également une preuve supplémentaire de la forte implication des facteurs épigénétiques en cancérogenèse.

L'ensemble de ces découvertes, dont l'objectif est de faire progresser la prise en charge des cancers du sein, illustre parfaitement le modèle Curie « de la recherche fondamentale aux soins innovants », véritable accélérateur de progrès en cancérologie grâce à la proximité entre l'Hôpital et le Centre de Recherche.

L'épigénétique ou la vie cachée de nos gènes
Chacune de nos cellules possède le même capital génétique : hérité de chacun des parents, l'ADN se transmet ensuite au fil des divisions cellulaires à toutes les cellules. Quelle est alors la différence entre un neurone et un globule blanc ?
Si toutes les cellules de notre organisme ont le même nombre de gènes, seul un certain nombre d'entre eux sont activés dans une cellule donnée. En fonction du type cellulaire, certains gènes sont « verrouillés » afin d'empêcher leur expression. Essentielle au fonctionnement de la cellule, l'information sur le verrouillage ou le déverrouillage du génome n'est pas portée par les gènes, mais par des facteurs épigénétiques, qui assurent la transmission de cette information à travers les divisions cellulaires d'un type cellulaire donné. Il peut s'agir de modifications chimiques ou de protéines associées à l'ADN, qui dictent l'organisation de l'ADN au cœur de la cellule. La double hélice d'ADN (d'un diamètre de 2 nanomètres) s'enroule dans un premier temps autour de protéines qui facilitent sa compaction, les histones, pour former des nucléosomes qui s'enchaînent comme dans un collier de perles. Ce collier de perles se replie ensuite sur lui-même pour former une fibre, la chromatine. Le degré de compaction de l'ADN module son accessibilité et en conséquence l'expression des gènes qu'il porte.


Cancers du sein

© Noak/Le Bar/Floréal-Leanne de Koning-C. Charré/Institut Curie

Sur ces coupes de tissus d'un cancer du sein, le marquage vert permet de repérer à gauche, la protéine HP1alpha et à droite, les cellules tumorales (grâce à un marquage spécifique des cellules.
Premier constat ; seule une partie des cellules contient beaucoup de HP1alpha. Deuxièmement, la comparaison des images de droite et de gauche montre que les cellules avec une fort expression de HP1alpha sont les cellules cancéreuses.




Notes :

1) Geneviève Almouzni est directrice de recherche au CNRS et directrice de l'unité « Dynamique nucléaire et plasticité du génome » Institut Curie/ UMR 218 CNRS. Elle a reçu la Médaille d'argent du CNRS en 2000, le Prix du Comité Départemental des Yvelines de La Ligue contre le Cancer en 2003 et le Grand prix de la Fondation Simone et Cino del Duca de l'Institut de France en 2006. Elle est aussi directrice déléguée à l'enseignement auprès du directeur du Centre de Recherche de l'Institut Curie. Son équipe est par ailleurs membre coordonnateur du Réseau d'excellence Epigénome, responsable de la communauté de recherche européenne sur l'épigénétique.

Références :

« Heterochromatin Protein 1 alpha: a hallmark of cell proliferation relevant in clinical oncology »
L. de Koning1, A. Savignoni2, C. Boumendil1, H. Rehman1, B. Asselain2, X. Sastre-Garau3, G. Almouzni1
1 Laboratory of Nuclear Dynamics and Genome Plasticity (UMR218), Institut Curie/CNRS/UPMC, Paris
2 Department of Biostatistics, Institut Curie, Paris
3 Department of Pathology, Institut Curie, Paris
EMBO Molecular Medecine

Contacts :

Presse
Institut Curie
Céline Giustranti
T. 01 56 24 55 24
service.presse@curie.fr

CNRS
T. 01 44 96 51 51
presse@cnrs-dir.fr


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