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Paris, 16 novembre 2006

La transcription de l'ADN livre ses secrets

Comment passer du gène à la protéine ? Le processus général est bien connu : au coeur du noyau de la cellule, une enzyme*, l'ARN polymérase*, parcourt la séquence d'ADN porteuse du gène en question et la transcrit en un simple brin d'ARN messager*. Celui-ci quittera ensuite le noyau pour le cytoplasme où il sera traduit en protéine. Sauf que les subtilités du démarrage de cette machinerie bien huilée restaient jusque-là un mystère. Dans un article publié le 17 novembre dans Science, des chercheurs du CNRS et de l'Université de Rutgers (Etats-Unis) lèvent le voile sur cette étape cruciale qu'est l'initiation de la transcription d'ADN*. Des travaux prometteurs qui pourraient déboucher sur le développement de nouveaux antibiotiques et une meilleure compréhension du cancer.

L'enzyme ARN polymérase est incontournable dans l'expression des gènes et dans sa régulation. Déterminante donc pour l'équilibre et la survie de chacune de nos cellules. Mieux comprendre son fonctionnement, c'est donc aussi se donner les moyens d'agir sur elle quand il s'agit d'endiguer une infection bactérienne par le biais d'antibiotiques ou d'appréhender les dérèglements transcriptionnels si souvent observés dans les cellules cancéreuses en prolifération.

En oeuvrant à l'interface de la biochimie et de la physique, les équipes de Térence Strick à l'Institut Jacques Monod (CNRS - Universités de Paris VI et Paris VII) et de Richard Ebright au Waksman Institute of Microbiology  (Université de Rutgers, Etats Unis) viennent d'observer, en temps réel, la transcription de l'ADN en ARN messager par l'ARN polymérase de la bactérie Escherichia coli, en utilisant une technique de manipulation de molécule individuelle d'ADN.

 

Les chercheurs sont arrivés à percer les rouages d'un phénomène qu'on soupçonnait depuis plus de vingt ans sans être encore parvenus à le visualiser : l'ARN polymérase, véritable bulldozer une fois lancée sur le brin d'ADN qu'elle est en charge de « lire » et de transcrire, vit une étape des plus délicates au tout début de sa tâche. Une vulnérabilité sur laquelle il suffirait de jouer pour activer ou inhiber l'expression de gènes !

 

Gros plan. Au tout début de la transcription, l'ARN polymérase repère une séquence promotrice ou « promoteur ». Il s'agit de la séquence de quelques nucléotides* qui lui indique le début d'un gène. Elle s'y accroche de toutes ses forces moléculaires. Mais il lui faut alors lâcher prise pour se propulser sur la double hélice d'ADN. C'est là que le bât blesse : dès les années 1980, des chercheurs se sont rendus compte que l'enzyme reste coincée sur le promoteur. Pourtant, elle parvient bien à synthétiser des courts fragments d'ARN messager, bizarre... Plus maintenant ! Les investigations alliées de la biochimie et de la physique dans les laboratoires de T. Strick et R. Ebright ont permis d'éclaircir le mystère :

 

bloquée sur le promoteur comme dans des starting-blocks, l'ARN polymérase parvient effectivement à « lire » et à transcrire quelques nucléotides d'ADN, mais sans se décrocher du promoteur. Cette opération libère de l'énergie (chimique) qui permet à l'enzyme de tirer en elle de plus en plus d'ADN, de le comprimer et de le tordre comme on le ferait d'un ressort. Sous tension, le complexe enzyme-ADN accumule de l'énergie (mécanique cette fois), jusqu'à ce que l'enzyme en ait suffisamment pour jaillir et se lancer enfin à la lecture du brin d'ADN.

 

Cette découverte fait aujourd'hui l'objet de toutes les attentions car à cet instant précis où elle reste empêtrée au début de la séquence qu'elle doit transcrire, l'ARN polymérase est des plus vulnérable, et donc « facilement » manipulable.

 

Même si, pour l'heure, on ne peut que spéculer sur l'existence d'un mécanisme semblable chez l'ARN polymérase humaine, ces travaux sont bel et bien un espoir dans le développement de nouveaux antibiotiques – à l'heure où l'on voit les résistances se multiplier dangereusement - et dans la lutte contre le cancer contre lequel on ne saura réellement faire face tant que les mécanismes cellulaires et moléculaires les plus fondamentaux resteront incompris.

 

ADN1

Schéma de l'expérience. (A) Une molécule individuelle d'ADN est ancrée par une extrêmité à une surface de verre, et par l'autre extrêmité à une microbille aimantée. La molécule d'ADN comporte un gène, dont le début est indiqué par la séquence promotrice. En suivant en temps réel la position de la bille au-dessus de la surface, on détermine l'extension bout-à-bout de l'ADN. (B) On enroule l'ADN en faisant tourner une paire d'aimants au-dessus de l'échantillon. Des boucles se forment en réponse à la torsion (comme sur un cordon téléphonique entortillé), réduisant l'extension de l'ADN. (C) Lorsque une molécule d'ARN polymérase (ARNpol) se fixe au promoteur et y déroule la double hélice, une boucle disparaît et l'extension de l'ADN augmente de manière détectable et mesurable. On peut ainsi suivre en temps réel l'action d'une seule ARN polymérase sur une seule molécule d'ADN.


 

ADN2

Schéma du début de la transcription : Schéma du début de la transcription. (A) L'ARN polymérase se fixe au « promoteur » (deux traits épais) qui marque le début d'un gène (position +1, en rouge), et y déroule un tour complet de la double hélice d'ADN. Le site de l'enzyme qui agit pour synthétiser l'ARN est indiqué par une sphère blanche. (B) L'ARN polymérase se sert des nucléotides pour synthétiser l'ARN messager (en bleu), mais ne parvient pas à se décrocher immédiatement du promoteur. L'ADN se trouve alors "aspiré" par la protéine où il est "comprimé" tel un ressort et forme de petites boucles. L'énergie emmagasinée dans ces boucles permettra à l'enzyme de lâcher prise du promoteur et démarrer la transcription du gène.



Notes :

QUELQUES DÉFINITIONS :

Enzyme : Protéine capable de catalyser une réaction biochimique, autrement dit, de la rendre « chimiquement possible » dans un temps imparti court.

ARN polymerase : Enzyme capable d'écarter les deux brins de la double hélice d'ADN au début d'un gène puis de procéder à la synthèse du brin d'ARN messager en se déplaçant le long de l'ADN codant.

ARN messager: Enchaînement de nucléotides synthétisés selon la matrice que constitue l'ADN codant pour un gène.

Transcription d'ADN : Synthèse de l'ARN à partir de l'ADN.

Nucléotide : Maillon de la chaîne qu'est l'acide nucléique (ADN ou ARN), constitué d'une base azotée, d'un glucide à 5 atomes de carbone et d'un groupement phosphate.

Références :

"Abortive initiation and productive initiation by RNA polymerase involve DNA scrunching." A. Revyakin, C.-Y. Liu, R.H. Ebright et T.R. Strick
Science, vol. 314, issue 5802 (17 novembre 2006).

Contacts :

Chercheur
Terence Strick
T 01 44 27 81 75
strick@ijm.jussieu.fr

Presse
CNRS
Martine Hasler
T 01 44 96 46 35
martine.hasler@cnrs-dir.fr

Université Paris 7
Sibylle Auboyneau
T 01 57 27 55 52
sibylle.auboyneau@paris7.jussieu.fr


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