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Paris, 20 décembre 2007

Observation en 3D de protéines neuronales incriminées dans l'autisme

Les structures tridimensionnelles d'une protéine neuronale, la neuroligine , et de son complexe avec son partenaire, la neurexine, ont été caractérisées par cristallographie aux rayons X (1)par des chercheurs des laboratoires « Biochimie des interactions moléculaires et cellulaires » (CNRS/Université de la Méditerranée) et « Architecture et fonction des macromolécules biologiques » (CNRS/Université de Provence/Université de la Méditerranée) (2) . L'association neuroligine-neurexine participe à l'établissement des connexions neuronales dans le cerveau : des malfaçons de l'une ou l'autre de ces protéines seraient incriminées dans certains cas d'autisme. Ces travaux permettent d'analyser l'effet des mutations sur l'intégrité de ces protéines ainsi que leur capacité à se reconnaître et s'associer pour former une connexion fonctionnelle. Publiés dans le journal Neuron, le 20 décembre 2007, ils permettent aussi de mieux comprendre la responsabilité de ces protéines dans l'apparition de certaines formes d'autisme.

L'autisme (3) est un syndrome complexe qui se traduit, dès les premières années de l'enfance, par d’importantes difficultés de communication, de socialisation et d’interactions avec l’entourage. Il atteint environ 6 enfants sur 1000 et 4 fois plus de garçons que de filles (il existe 100.000 autistes en France, dont 40.000 enfants et adolescents). A l’issue d’une longue période de mise en accusation psychologique des mères d’enfants autistes, les origines génétiques de l'autisme sont maintenant confirmées et plusieurs marqueurs génétiques, localisés sur différents chromosomes, ont été identifiés. Parmi ces marqueurs se trouvent ceux codant pour les neuroligines et les neurexines, deux familles de protéines d'adhésion cellulaire respectivement situées de part et d’autre des jonctions entre neurones (ou synapses). L’association d’une neurexine avec une neuroligine contribue à la formation des synapses dans l’enfance, alors que le cerveau est encore plastique et malléable, et à leur bon fonctionnement à l’âge adulte.

Ici, les structures tridimentionnelles d'une neuroligine seule, et de la même neuroligine associée à son partenaire, la neurexine, ont été déterminées par cristallographie aux rayons X. En analysant la structure de la neuroligine normale, les chercheurs peuvent prédire les résultats des mutations et les raisons de l’absence ou du mauvais fonctionnement de la protéine mutée. L’analyse de la structure du complexe neurexine-neuroligine apporte un niveau d’information supplémentaire puisqu’il révèle comment ces deux partenaires doivent s’associer pour contribuer à la formation d’une synapse fonctionnelle, permettant des connexions neuronales normales. Ces résultats pourraient ouvrir des pistes thérapeutiques visant à restaurer la fonction de la (ou des) protéine(s) mutée(s).

Les causes exactes de l’autisme ne sont pas encore parfaitement définies, mais ces travaux représentent une étape importante puisqu’ils suggèrent que les mutations génétiques qui altèrent la présence ou la forme des protéines d’adhésion dans le système nerveux influencent leurs interactions, et par là même, la construction de synapses fonctionnelles.

Autisme

© CNRS 2007

La figure montre une double molécule de neuroligine (ou dimère, en jaune et violet) associée à deux molécules de neurexine (en vert). Les sphères rouges et vertes sur la neuroligine signalent les positions de modifications de cette protéine trouvées chez certains patients autistes. (Montage effectué par Michael E. Pique, TSRI, La Jolla, CA. Profil d'enfant mis à disposition par le Waisman Laboratory for Brain Imaging and Behavior, University of Wisconsin-Madison, WI, Etats-Unis.) (cette image est disponible auprès de la photothèque du CNRS, phototheque@cnrs-bellevue.fr)



Notes :

(1) Technique permettant de visualiser atome par atome la structure 3D des protéines.

(2) En collaboration avec un laboratoire de l'Université de Californie à San Diego.

(3) Maladie associant plusieurs origines et symptômes.

Références :

Igor P. Fabrichny, Philippe Leone, Gerlind Sulzenbacher, Davide Comoletti, Meghan T. Miller, Palmer Taylor, Yves Bourne*, & Pascale Marchot*
Structural analysis of the synaptic protein neuroligin and its -neurexin complex: determinants for folding and cell adhesion.
Neuron (2007) Dec 20.

Contacts :

Chercheurs
Pascale Marchot
T 04 91 69 89 08
pascale.marchot@univmed.fr

Yves Bourne
T 04 91 82 55 66
Yves.Bourne@afmb.univ-mrs.fr

Presse
Laetitia Louis
T 01 44 96 51 37
Laetitia.louis@cnrs-dir.fr


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