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Paris, 9 novembre 2007

Fibrose pulmonaire idiopathique : sur la piste d'un traitement

Quels mécanismes régissent le développement d'une fibrose pulmonaire idiopathique ? Une équipe du laboratoire "Immunologie et embryologie moléculaires" (CNRS / Université d'Orléans), associés à d'autres expertises(1), a, pour la première fois, décodé certains de ces processus. Les scientifiques ont ainsi mis en évidence le rôle déterminant du récepteur de l'interleukine IL-1 et de la molécule de signalisation MyD88 dans la fibrose pulmonaire idiopathique. Publiés en décembre 2007 dans The Journal of Clinical Investigation (article déjà en ligne), ces résultats proposent de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie actuellement incurable et mortelle. Un premier pas avant de prochains essais cliniques chez l'homme ?

Maladie chronique en expansion, la fibrose pulmonaire est caractérisée par une cicatrisation excessive des tissus sains au niveau des poumons. De nombreux facteurs (diabète, inhalation de particules minérales ou organiques,…) peuvent être à l'origine de ce type de fibrose. Mais, dans la moitié des cas, la cause de l'affection demeure inconnue. Ces maladies sont alors qualifiées d'idiopathiques. Il s'agit de la forme la plus grave de fibrose pulmonaire, celle qui évolue rapidement, sous 4 à 5 ans, vers la mort. De fait, une fois la lésion formée, il est impossible d'éliminer la lésion. A ce jour, aucun traitement curatif efficace n'existe.

 

Connaître les mécanismes de cette pathologie s'avère donc primordial. A cette fin, une équipe du laboratoire "Immunologie et embryologie moléculaires"(2), s'est attelée à leur décryptage. Pour ce faire, les scientifiques ont utilisé comme modèle des souris auxquelles a été administré un antibiotique anti-cancéreux, la bléomycine. Très efficace pour traiter certains cancers, notamment ceux liés aux épithéliums(3) ce médicament peut déclencher chez certains patients des effets secondaires, comme une fibrose pulmonaire. Il provoque alors un endommagement de l'épithélium pulmonaire, suivi d'une réponse inflammatoire et d'une réparation excessive des tissus qui conduit à une fibrose.

 

L'expérience coordonnée par Isabelle Couillin a, pour la première fois, mis en évidence le rôle déterminant de trois acteurs dans l'inflammation et la fibrose pulmonaire induites par la bléomycine : ce sont le récepteur de l'interleukine(4) IL-1 (aussi dénommé IL-1R1), l'inflammasome, un complexe moléculaire intracellulaire découvert dernièrement, et la molécule de signalisation MyD88. Cette protéine adaptatrice reconnaît plusieurs récepteurs cellulaires, parmi lesquels les récepteurs des interleukines IL-1 et l'IL-18 ainsi que les récepteurs "Toll-like" (TLR) eux-mêmes impliqués dans la reconnaissance de nombreux pathogènes. Toutefois,

 

les récepteurs de l'IL-18 et les TLR ne semblent pas intervenir dans les processus d'activation de la fibrose pulmonaire. Autre constat, l'administration d'une forme d'IL-1, l'IL-1β, dans les voies respiratoires des souris, induit une fibrose pulmonaire. De plus, traiter des souris avec l'antagoniste(5) du récepteur IL-1R1 tel l'Anakinra (médicament utilisé en clinique et efficace pour traiter des maladies auto immunes associées à l'IL-1β comme la goutte) permet de prévenir l'inflammation.

 

Grâce à ces premiers résultats, de nouvelles cibles thérapeutiques de la fibrose pulmonaire ont été identifiées : l'inflammasome, l'IL-1R1 ainsi que la protéine MyD88. Ces cibles offrent d'ores et déjà des perspectives tangibles de traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. De plus, les mécanismes de cette pathologie particulière pourraient être transposés à d'autres fibroses pulmonaires telles la silicose et les broncho pneumopathies chroniques obstructives, pathologies très graves, actuellement sans traitement et en expansion. Quel inflammasome intervient ? Quels signaux de danger, libérés par les cellules agressées, activent celui-ci, conduisant à la production d'IL-1β? Telles sont les questions que se pose désormais l'équipe. Y répondre permettrait de proposer d'autres cibles thérapeutiques potentiellement efficaces.

 

fibrose1

© Unité "Immunologie et embryologie moléculaires" / CNRS 2007

Coupe histologique de poumon sain de souris


 

fibrose2

© Unité "Immunologie et embryologie moléculaires" / CNRS 2007

Coupe histologique de poumons fibrotiques



Notes :

1) Ont aussi participé aux études l'unité Inserm U620 (Inserm / Université de Rennes 1), l'université d'Osaka (Japon) et l'entreprise Key-Obs SA.

2) CNRS / Université d'Orléans.

3) La bléomycine agit sélectivement sur les épithéliums tout en n'étant pas toxique pour les cellules de la moelle osseuse et du sang.

4) Essentielles, les interleukines IL-1 et IL-18 sont impliquées dans la réponse inflammatoire mise en place en cas d'endommagement des poumons, consécutif à l'inhalation de bléomycine. Elles se fixent sur un récepteur qui leur est spécifique. Cette interaction déclenche alors, au sein de la cellule, l'activation des voies de signalisation intracellulaires.

5) Se dit d'un composé capable de se lier spécifiquement à un récepteur à la place du composé naturel, empêchant ce dernier d'agir.

Références :

IL-1R1/MyD88 signaling and the inflammasome are essential in pulmonary inflammation and fibrosis in mice. Pamela Gasse, Caroline Mary, Isabelle Guenon, Nicolas Noulin, Sabine Charron, Silvia Schnyder-Candrian, Bruno Schnyder, Shizuo Akira, Valérie F.J. Quesniaux, Vincent Lagente, Bernhard Ryffel and Isabelle Couillin. The Journal of Clinical Investigation. Décembre 2007. (Publié en ligne le 8 novembre 2007 sur Consulter le site web).

Contacts :

Chercheur
Isabelle Couillin
T 02 38 25 54 43
couillin@cnrs-orleans.fr

Presse
Priscilla Dacher
T 01 44 96 46 06
priscilla.dacher@cnrs-dir.fr


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